Methotrexaat gecombineerd met tofacitinib bij reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis (RA) is de belangrijkste oorzaak van invaliditeit bij Chinese vrouwen, maar kan niet worden genezen. Ongeveer 25% -40% van de RA-patiënten ervaart boterosie binnen 6 maanden na het ervaren van gewrichtssymptomen. Het eerste jaar na het ontstaan ​​van RA is de beste behandelmogelijkheid, en hoe eerder een gestandaardiseerde behandeling wordt gestart, hoe effectiever de behandeling van RA zal zijn. RA-patiënten hebben een sterke heterogeniteit en missen effectieve evaluatie-indicatoren voor vroege identificatie van patiënten met een slechte prognose. Daarom omvatten de binnenlandse en buitenlandse behandelrichtlijnen voor RA momenteel geen ongunstige prognostische factoren in de beginfase. Het wordt aanbevolen dat alle RA-patiënten beginnen met de behandeling met monotherapie met methotrexaat (MTX). Als de verbetering na 3 maanden niet goed is of na 6 maanden niet aan de norm voldoet, moeten csDMARD's of gerichte biologische geneesmiddelen of JAK-remmers worden gecombineerd. Uit klinische onderzoeken is echter gebleken dat het effectieve percentage van MTX-monotherapie na 3 maanden slechts 30% tot 50% bedraagt, en dat de meeste patiënten combinatietherapie nodig hebben.

De pathologische basis van RA is synovitis. In een vroeg stadium hebben we een cohort synoviale pathologie opgezet en een nieuwe classificatie voor synoviale immunopathologie voorgesteld. We ontdekten dat RA-patiënten van het medullaire stromale type (58%) bij baseline ernstige aandoeningen hadden, een slechte werkzaamheid hadden en dat het risico op progressie van de gewrichten na 1 jaar beeldvorming 3,2 keer hoger was dan bij andere typen (Front Immunol, 2021). De werkzaamheid van het combineren van traditionele synthetische DMARD's of biologische middelen gedurende 3 maanden bij de behandeling van nieuw behandelde synoviale medullaire stromale RA-patiënten is niet zo goed als bij andere typen patiënten [de kerncriteria voor de beoordeling van RA-ziekteactiviteit van de American Society of Rheumatology bereikten 20% verbetering (ACR20): 52% versus 75%]. Daarom zijn vroege identificatie van patiënten met synoviale myeloïde stromale RA en intensievere behandeling van cruciaal belang voor het verbeteren van de werkzaamheid van RA.

Het plan voor een intensievere behandeling van RA omvat de combinatie van MTX en biologische middelen of JAK-remmers, waarbij biologische middelen zich alleen op specifieke immuuncellen of cytokines richten, duur zijn, intraveneuze medicatie vereisen en gevoelig zijn voor de productie van antilichamen tegen geneesmiddelen. JAK-remmers kunnen zich richten op JAK-gerelateerde ontstekingsroutes in verschillende cellen, zijn gemakkelijk oraal in te nemen en produceren geen antilichamen tegen geneesmiddelen. De JAK-remmers die in China zijn vermeld, zijn onder meer tofacitinib, Barretinib en Upatinib. Onder hen heeft tofacitinib de langste gebruiksduur, goede werkzaamheid en veiligheid, en is betaalbaar na nationale gecentraliseerde aanschaf, met sterke promotiemogelijkheden.

Het kenmerk van medullair stromaal synovium is meercellige activering, die ontstekingsfactoren en een grote hoeveelheid matrixmetalloproteïnasen (MMP's) kan uitscheiden. Er is gerapporteerd dat tofacitinib de productie van synoviale MMP-3 kan remmen. Onze voorlopige retrospectieve analyse toonde aan dat bij RA-patiënten met een slechte werkzaamheid van csDMARD's of biologische geneesmiddelen MTX in combinatie met tofacitinib gedurende 3 maanden werd gebruikt voor de behandeling, resulterend in een ACR20 van 56% en een significante afname van serum MMP-3. Dit suggereert dat MTX in combinatie met tofacitinib kan worden gebruikt als een intensieve behandeling voor synoviale myeloïde stromale RA-patiënten.

Op basis hiervan stellen wij klinische vragen: Synoviale immunopathologische classificatie helpt een nauwkeurige diagnose van RA te bereiken. Kan MTX in combinatie met een intensieve behandeling met tofacitinib worden toegepast op nieuw behandelde RA-patiënten met het synoviale myeloïde stromale type om vroege ziektecontrole te bereiken?

Dit project heeft tot doel een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, multicenter klinische studie uit te voeren naar de vroege geïntensiveerde behandeling van RA, gebaseerd op synoviale pathologieclassificatie. 130 nieuw behandelde volwassen patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) van het synoviale medullaire matrixtype werden willekeurig verdeeld in een intensieve behandelingsgroep en een conventionele behandelingsgroep in een verhouding van 1:1. De intensieve behandelgroep werd behandeld met MTX in combinatie met tofacitinib, terwijl de conventionele behandelgroep werd behandeld met MTX monotherapie. De verwachte interventieperiode bedraagt ​​12 weken, met een follow-upperiode van 48 weken. Het primaire eindpunt is het percentage proefpersonen dat ACR20 bereikte in week 12. Secundaire eindpuntindicatoren omvatten verbetering van de ziekteactiviteit en gewrichtsfunctie bij proefpersonen op verschillende follow-uppunten, de veiligheid en het percentage proefpersonen dat progressie van gewrichtsvernietiging ervoer in week 48. . Het verkennende doel (subonderwerp) is het toepassen van proteomics voor het screenen van serumbiomarkers bij patiënten met synoviale myeloïde stromale RA en het opzetten van een nauwkeurig diagnostisch systeem.

Dit project is gebaseerd op het langetermijnonderzoek van de aanvrager naar synoviale pathologie van RA, waarbij het concept wordt voorgesteld van het bereiken van een nauwkeurige diagnose van RA op basis van synoviale pathologieclassificatie. Tegelijkertijd heeft het tot doel de werkzaamheid van vroege MTX in combinatie met tofacitinib te onderzoeken bij patiënten met synoviale medullaire stromale RA die een slechte conventionele behandelingseffectiviteit hebben, waardoor klinisch bewijs van hoog niveau wordt geleverd voor het bereiken van een nauwkeurige initiële behandeling van RA-behandelingsrichtlijnen.