Metotrexato combinado com tofacitinibe na artrite reumatóide

A artrite reumatóide (AR) é a principal causa de incapacidade em mulheres chinesas, mas não pode ser curada. Cerca de 25% a 40% dos pacientes com AR apresentam erosão óssea dentro de 6 meses após apresentarem sintomas articulares. O primeiro ano após o início da AR é a melhor janela de oportunidade de tratamento, e quanto mais cedo o tratamento padronizado for iniciado, mais eficaz será o tratamento da AR. Os pacientes com AR apresentam forte heterogeneidade e carecem de indicadores de avaliação eficazes para identificação precoce de pacientes com mau prognóstico. Portanto, atualmente, as diretrizes nacionais e estrangeiras para o tratamento da AR não incluem fatores prognósticos adversos na fase inicial. Recomenda-se que todos os pacientes com AR iniciem o tratamento com metotrexato (MTX) em monoterapia. Se a melhora não for boa após 3 meses ou não atender ao padrão após 6 meses, csDMARDs ou medicamentos biológicos direcionados ou inibidores de JAK devem ser combinados. No entanto, estudos clínicos descobriram que a taxa efetiva de monoterapia com MTX após 3 meses é de apenas 30% a 50%, e a maioria dos pacientes necessita de terapia combinada.

A base patológica da AR é a sinovite. Na fase inicial, estabelecemos uma coorte de patologia sinovial e propusemos uma nova classificação de imunopatologia sinovial. Descobrimos que os pacientes com AR do tipo estromal medular basal (58%) apresentavam condições graves, baixa eficácia e um risco de progressão da destruição articular após 1 ano de imagem era 3,2 vezes maior do que outros tipos (Front Immunol, 2021). a eficácia da combinação de DMARDs sintéticos tradicionais ou agentes biológicos por 3 meses no tratamento de pacientes com AR estromal medular sinovial recém-tratados não é tão boa quanto outros tipos de pacientes [os critérios principais para avaliação da atividade da doença AR da Sociedade Americana de Reumatologia atingiram 20% melhoria (ACR20): 52% vs. Portanto, a identificação precoce de pacientes com AR estromal mieloide sinovial e o tratamento intensificado são fundamentais para melhorar a eficácia da AR.

O plano para o tratamento intensificado da AR inclui a combinação de MTX e agentes biológicos ou inibidores de JAK, onde os agentes biológicos têm como alvo apenas células imunes específicas ou citocinas, são caros, requerem medicação intravenosa e são propensos a produzir anticorpos antidrogas. Os inibidores de JAK podem ter como alvo vias inflamatórias relacionadas a JAK em diferentes células, são convenientes para administração oral e não produzem anticorpos anti-drogas. Os inibidores de JAK listados na China incluem tofacitinibe, Barretinibe e Upatinibe. Entre eles, o tofacitinibe tem o tempo de uso mais longo, boa eficácia e segurança, e é acessível após compras centralizadas nacionais, com forte promobilidade.

A característica da sinóvia estromal medular é a ativação multicelular, que pode secretar fatores inflamatórios e uma grande quantidade de metaloproteinases de matriz (MMPs). Foi relatado que o tofacitinib pode inibir a produção de MMP-3 sinovial. Nossa análise retrospectiva preliminar mostrou que em pacientes com AR com baixa eficácia de csDMARDs ou produtos biológicos, MTX combinado com tofacitinibe foi usado para tratamento por 3 meses, resultando em um ACR20 de 56% e uma diminuição significativa na MMP-3 sérica. Isto sugere que o MTX combinado com tofacitinibe pode ser usado como tratamento intensivo para pacientes com AR estromal mieloide sinovial.

Com base nisso, propomos questões clínicas: A classificação imunopatológica sinovial auxilia no diagnóstico preciso da AR. O MTX combinado com o tratamento intensivo com tofacitinibe pode ser aplicado a pacientes com AR recém-tratados com tipo estromal mieloide sinovial para alcançar o controle precoce da doença?

Este projeto tem como objetivo conduzir um estudo clínico randomizado, controlado, aberto e multicêntrico sobre tratamento precoce intensificado da AR com base na classificação da patologia sinovial. 130 pacientes adultos recém-tratados com artrite reumatóide (AR) ativa moderada a grave do tipo matriz medular sinovial foram divididos aleatoriamente em um grupo de tratamento intensivo e um grupo de tratamento convencional na proporção de 1:1. O grupo de tratamento intensivo foi tratado com MTX combinado com tofacitinibe, enquanto o grupo de tratamento convencional foi tratado com monoterapia com MTX. O período de intervenção esperado é de 12 semanas, com período de acompanhamento de 48 semanas. O endpoint primário é a proporção de indivíduos que alcançaram ACR20 na semana 12. Os indicadores de endpoint secundário incluem melhora na atividade da doença e função articular entre os indivíduos em diferentes pontos de acompanhamento, segurança e a proporção de indivíduos que experimentaram progressão da destruição articular na semana 48 . O objetivo exploratório (subtópico) é aplicar proteômica para rastrear biomarcadores séricos em pacientes com AR estromal mieloide sinovial e estabelecer um sistema diagnóstico preciso.

Este projeto baseia-se na pesquisa de longo prazo do candidato sobre a patologia sinovial da AR, propondo o conceito de obtenção de um diagnóstico preciso da AR com base na classificação da patologia sinovial. Ao mesmo tempo, visa explorar a eficácia do MTX precoce combinado com tofacitinibe em pacientes com AR estromal medular sinovial que apresentam baixa eficácia do tratamento convencional, fornecendo evidências clínicas de alto nível para alcançar o tratamento inicial preciso das diretrizes de tratamento da AR.