典型的な発達と脳性麻痺を評価するための自然睡眠中の赤ちゃんの神経画像化 (NIBS-CP)

脳損傷が疑われる新生児や乳児の診断用磁気共鳴画像法 (MRI) は現在、主要な構造的脳病変の特定に重点を置いた従来の構造的 MR 画像に基づいています。 ただし、高度な拡散強調イメージングなどの高度な MRI シーケンスは、脳損傷の検出により敏感になる可能性があります。 典型的な発達と CP を評価するための自然睡眠中の赤ちゃんのニューロイメージング (NIBS-CP) 研究は、脳性麻痺 (CP) のリスクがある乳児の早期脳発達を研究することを目的とした、生後 3 ～ 24 か月の乳児と幼児を対象とした縦断的コホート研究です。先進的な MRI シーケンスを使用して、定型発育中の乳児にも対応します。 NIBS-CP コホートは以下で構成されます。

1. CP のリスクのある乳児。脳性麻痺: 早期診断と介入試験 (CP-EDIT) から募集されました。

   主任研究者のクリスティーナ・ホイ・ハンセン教授による進行中のデンマークのCP-EDITは、ClinicalTrials.govに登録されています。 ID NCT05835674。 CP-EDIT は、CP または CP の高リスクを有する生後 3 ～ 11 か月の乳児 160 名を登録します。 乳児は、生後 2 年間、運動、神経、認知の大量の評価を長期的に追跡されます。 さらに、CP-EDIT には診断 MRI に関する患者ジャーナルからの情報が含まれていますが、CP-EDIT には研究の一部として MRI スキャンの収集は含まれていません。 CP-EDIT に登録されている乳児の場合、NIBS-CP への参加には高度な MRI スキャンと保護者が報告するアンケートのみが含まれます。 すべての神経学的、運動学的、認知的評価は CP-EDIT で行われます。

2. NIBS-CP のために特別に採用された、定型発達の乳児。 これらの乳児の場合、NIBS-CP への参加には、高度な MRI スキャン、神経学的、運動学的、認知的評価 (CP-EDIT に含まれるものと同様)、および親が報告するアンケートが含まれます。 CP-EDIT には定型発達の乳児の対照コホートが含まれていないため、NIBS-CP は、CP のリスクが高い乳児に初期脳発達の規範的なデンマークのサンプルをもたらす定型発達の乳児の対照コホートを提供します。

目的

NIBS-CP プロジェクトの目的は次のとおりです。

1. ビドゥビレ病院で、鎮静剤やGAを使用せずに自然な睡眠中の乳児および幼児のMRIの手順を確立する。
2. 乳児や幼児のスキャンには、高度な拡散強調イメージング、高解像度構造 MRI、MR 分光法などの高度な MRI シーケンスを採用します。これらは、従来の診断用 MRI よりも脳損傷や損傷の検出に感度が高いと考えられます。

3. 定型発達の乳児および幼児のコホートを開始し、CP のリスクが高い乳児の縦断高度 MRI を実行します。 NIBS-CP コホートは次の目的で使用されます。

   • デンマークの子供の早期脳発達に関する規範的な資料のデータセットを確立します。
   • 典型的および非典型的な初期の脳発達の規範的なモデリング、つまり成長曲線に類似したモデルを作成し、一人の子供のレベルでの脳の発達の違いについて情報を提供します。
   • 初期の脳の発達と運動機能および発達の間の関係をマップします。 MRI による脳構造の予測的特徴を特定することは、将来の臨床精密検査における早期 MRI の使用の鍵となります。これらの特徴により、小児の運動機能と運動発達の見通しをより適切に予測できる可能性があるからです。

仮説

主な仮説は次のとおりです。

• CP の乳児は、主に皮質脊髄路における髄鞘形成と微細構造の完全性の低下に関連する手の機能の低下を示します。
• 片側の脳損傷を負った乳児は、非対称な手の機能を示し、これは非対称な皮質脊髄路の微細構造と髄鞘形成に関連していると考えられます。

二次仮説は次のとおりです。

• 手の機能の低下と手の機能の非対称性は、以下にも関係します。

  • 大脳基底核、運動皮質、小脳、白質路などの他の主要な運動領域における髄鞘形成と微細構造の完全性の低下
  • 大脳基底核/内包の代謝プロファイル。
• CP の乳児は粗大運動機能の低下を示します。これは、大脳基底核、運動皮質、小脳、皮質脊髄路などの白質路などの主要な運動領域の髄鞘形成と微細構造の完全性の低下に関連しています。

さらに、小児の成長曲線と同様の規範的なモデリングの枠組みを使用して、CP のリスクが高い個々の乳児がさまざまな脳の結果の尺度で標準からどのように逸脱するかを解明します。 臨床的に使用されている評価の手機能と運動機能の個人差が脳の結果の尺度にどのように影響するかについてはほとんどわかっていないため、運動機能の発達と脳の構造の結果の尺度の関係もマッピングされる予定です。 運動機能の発達に関連する脳の結果の尺度を解明することは、医学的評価で初期の MRI スキャンを使用するために重要です。 このようなパターンは、子供の運動能力とそれがどのように発達するかを予測するのに役立ち、将来の介入を指示する上で重要になる可能性があります。

方法

NIBS-CP 研究には次の方法が使用されます。

磁気共鳴画像法 (MRI) MRI プロトコルは、いくつかの異なる構造 MRI シーケンス、拡散強調画像法、および MR 分光法で構成されます。 小児は3テスラMRスキャナーを使用してスキャンされます。 MRI プロトコルには約 45 分かかります。 特定のシーケンス中に乳児/幼児が動いた場合、可能であれば、特定のシーケンスがやり直されます。 このような場合、プロトコルには最大 1 時間かかることがあります。 耳栓とヘッドフォンは、幼児が経験するスキャナ関連の騒音を最小限に抑えるのに役立ちます。

構造磁気共鳴画像法 (sMRI) は、異なるコントラストを備えた脳の解剖学的構造の高解像度画像 (T1 強調画像や T2 強調画像など) を提供します。 この種のスキャンにより、特定の脳領域の体積や皮質の厚さの推定など、さまざまな脳の測定値を定量化できます。 さらに、sMRI は、神経放射線科医が読み取り、診断に使用する画像を提供します。

拡散強調イメージング (DWI) は、灰白質組織と白質組織の両方の微細構造および構造的接続性に関する情報を提供します。

プロトン MR 分光法 (MRS) は、神経完全性のマーカー (例: N-アセチル-アスパラギン酸およびグルタミン酸) およびグリア マーカー (例: ミオイノシトール) を含む、大脳基底核/内包領域の代謝プロファイルを生成します。 ボクセルには、この領域の代謝プロファイルを捕捉するために、左右の大脳基底核および内包が含まれます。

診断スキャンを必要とするCPのリスクが高い乳児の診断目的に必要なシーケンスを取得する機会を最適化するために、最も重要なシーケンス（sMRI > DWI > MRS）が最初に取得されるようにシーケンスが順序付けされます。

神経学的評価 ハマースミス乳児神経学的検査 (HINE) は、定型発達の乳児に対してはビドゥヴレ病院の小児科医によって、また CP のリスクのある乳児に対しては CP-EDIT 研究内で実施されます。

運動および認知の評価

定型発達の乳児の運動能力および認知能力の評価は、ヴィドヴレ病院の理学療法士および作業療法士によって実施されます。 CP のリスクがある乳児は、CP-EDIT プロトコル内で同じ検査を受けます。 次の運動テストと認知テストが含まれています。

• アルバータ乳児運動体重計 (AIMS)
• 乳児のための手の評価 (HAI)
• Bayley Scales of Infant and Toddler Development、第 4 版 (BSID-4)
• ピーボディ発達運動スケール、第 2 版 (PDMS-2)

アンケート

神経心理学的データは、すべての参加者 (通常は CP を発症しており、CP のリスクがある) を対象に、親から報告された以下のアンケートを使用して収集されます。

• 年齢と段階 (ASQ)。 アンケートは 2 つあり、1 つは運動能力と認知能力の発達を評価するもの、もう 1 つは社会感情的発達を評価するものです。
• 人口統計と背景

研究概要

NIBS-CPにおける定型発達乳児の研究概要：

NIBS-CP 研究は 3 つの評価ラウンドで構成されています。

• ラウンド 1 (包含) 生後 3 ～ 6 か月 (乳児の場合は生後 2 か月から 11 か月まで)。MRI、HINE、AIMS、HAI、人口統計と背景が含まれます。
• 生後 12 か月のラウンド 2。MRI、AIMS、HAI、ASQ、人口統計と背景を含む。
• ラウンド 3 は生後 24 か月で、MRI、PDMS-2、ASQ、BSID-4、人口統計と背景を含む。

NIBS-CP の CP-EDIT 参加者向けの研究概要:

CP-EDIT に登録している家族は、生後 2 ～ 11 か月（ラウンド 1、包含）、生後 12 か月（ラウンド 2、最初のフォローアップ）、生後 24 か月（ラウンド 3、2 回目）の 3 回の MRI スキャンに参加するように求められます。フォローアップ）CP-EDITと並行して。 NIBS-CP への参加には、MRI スキャンと親から報告されたアンケート (ASQ および人口統計と背景) のみが含まれます。

統計的考察 200 人の乳児から縦断的データが収集されます。 この年齢層の MR スキャンには課題があるため、乳児コホートは通常成人コホートよりも小さいです (Korom et al., 2022)。 スキャンの成功率は、sMRI で約 75%、DWI で 60%、MRS で 50% と予想されます。 スキャン時間が長いほど乳児が目を覚ますリスクが高くなるため、成功率の低下はシーケンスの順序によるものです。

統計分析は、R や SPSS などの統計ソフトウェア ツール、および FreeSurfer や FSL などの画像分析固有のツールで実行されます。 たとえば、断面データには共分散分析 (ANCOVA) と重線形回帰を使用し、縦方向データには線形混合モデル、一般化加法混合モデル (GAMM)、反復測定分散分析 (ANOVA) などを使用します。

CP 患者コホートは生物学的にも臨床的にも不均一です。 したがって、グループ平均の違いを調べることに加えて、規範的なモデリングフレームワークを使用して（Rutherford et al.、2023、2022）、個人のレベルで構造的な脳の変化をマッピングすることにより、構造的な脳の尺度における不均一性を定量化します。 規範モデリングは、小児医学における身長の成長グラフと同様に、規範データの参照モデルに関連してマッピングされ、個人レベルでの違いを解明できるため、精密医療における主要なツールです。 ここで、規範的モデリングには、脳の測定値のマッピング、または脳の測定値と運動機能の間などの観点から、集団全体の変動のパーセンタイルをグラフ化することが含まれます。 健康な脳と子供の発達 (HBCD) 研究など、公開されているデータセットは、トレーニング データセットを強化するために使用されます。 MRI を備えたすべてのモデルでは、年齢、性別、および MRI 中の被験者の動きを推定する変数が共変量として利用されます。