Neuroimaging dei bambini durante il sonno naturale per valutare lo sviluppo tipico e la paralisi cerebrale (NIBS-CP)

La risonanza magnetica diagnostica per immagini (MRI) di neonati e bambini con sospetto danno cerebrale si basa oggi su immagini RM strutturali convenzionali con l'obiettivo di identificare le principali patologie cerebrali strutturali. Tuttavia, le sequenze MRI avanzate, come l’imaging avanzato pesato in diffusione, possono essere più sensibili nel rilevare danni cerebrali. Lo studio NeuroImaging of Babies durante il sonno naturale per valutare lo sviluppo tipico e la CP (NIBS-CP) è uno studio di coorte longitudinale su neonati e bambini di età compresa tra 3 e 24 mesi, mirato a studiare lo sviluppo precoce del cervello nei neonati a rischio di paralisi cerebrale (CP) e neonati con sviluppo tipico che utilizzano sequenze MRI avanzate. La coorte NIBS-CP è composta da:

1. Neonati a rischio di CP, reclutati dal Cerebral Palsy: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   Il CP-EDIT danese in corso condotto dalla ricercatrice principale, la professoressa Christina Høi-Hansen, è registrato su ClinicalTrials.gov Codice identificativo NCT05835674. CP-EDIT arruolerà 160 bambini di età compresa tra 3 e 11 mesi con CP o ad alto rischio di CP. I neonati saranno seguiti longitudinalmente con un'ampia batteria di valutazioni motorie, neurologiche e cognitive durante i primi due anni di vita. Inoltre, CP-EDIT contiene informazioni tratte dalle riviste dei pazienti sulla risonanza magnetica diagnostica, ma CP-EDIT non include la raccolta di scansioni MRI come parte dello studio. Per i neonati iscritti a CP-EDIT, la partecipazione a NIBS-CP include solo scansioni MRI avanzate e questionari segnalati dai genitori. Tutte le valutazioni neurologiche, motorie e cognitive saranno effettuate in CP-EDIT.

2. Neonati con sviluppo tipico, reclutati specificatamente per NIBS-CP. Per questi bambini, la partecipazione al NIBS-CP comprende scansioni MRI avanzate, valutazioni neurologiche, motorie e cognitive (simili a quelle incluse nel CP-EDIT) e questionari riportati dai genitori. NIBS-CP fornisce una coorte di controllo di neonati con sviluppo tipico che darà origine a un campione normativo danese di sviluppo cerebrale precoce per i neonati ad alto rischio di CP, poiché CP-EDIT non include una coorte di controllo di neonati con sviluppo tipico.

OBIETTIVI

Il progetto NIBS-CP mira a:

1. Stabilire procedure per la risonanza magnetica di neonati e bambini piccoli durante il sonno naturale senza l'uso di sedazione o GA presso l'ospedale di Hvidovre.
2. Impiegare sequenze MRI avanzate per la scansione di neonati e bambini piccoli, ad esempio, imaging avanzato pesato in diffusione, MRI strutturale ad alta risoluzione e spettroscopia MR, che probabilmente sono più sensibili nel rilevare lesioni e danni cerebrali rispetto alla MRI diagnostica convenzionale.

3. Avviare una coorte di neonati e bambini piccoli con sviluppo tipico ed eseguire una risonanza magnetica avanzata longitudinale dei neonati ad alto rischio di CP. La coorte NIBS-CP verrà utilizzata per:

   • Stabilire un set di dati di materiale normativo sullo sviluppo cerebrale precoce dei bambini danesi.
   • Condurre modelli normativi dello sviluppo cerebrale precoce tipico e atipico, ovvero analoghi ai grafici di crescita, per informare sulle differenze nello sviluppo cerebrale a livello di un singolo bambino.
   • Mappare le relazioni tra lo sviluppo iniziale del cervello e la funzione e lo sviluppo motorio. Identificare le caratteristiche predittive della struttura cerebrale con la risonanza magnetica è fondamentale per il futuro utilizzo della risonanza magnetica precoce nell'elaborazione clinica, poiché queste caratteristiche potrebbero consentire una migliore previsione delle prospettive della funzione motoria e dello sviluppo motorio del bambino.

IPOTESI

Le ipotesi principali sono che:

• I neonati con paralisi cerebrale mostreranno un funzionamento ridotto delle mani, correlato alla diminuzione della mielinizzazione e dell'integrità microstrutturale principalmente nel tratto corticospinale.
• I neonati con lesioni cerebrali unilaterali mostreranno un funzionamento asimmetrico della mano, che sarà collegato alla microstruttura e alla mielinizzazione asimmetriche del tratto corticospinale.

Le ipotesi secondarie sono che:

• La riduzione del funzionamento della mano e l'asimmetria del funzionamento della mano saranno anche correlati a:

  • diminuzione della mielinizzazione e dell'integrità microstrutturale in altre regioni motorie chiave, come i gangli della base, la corteccia motoria, il cervelletto e i tratti della sostanza bianca
  • il profilo metabolico dei gangli della base/capsula interna.
• I neonati con CP mostreranno un ridotto funzionamento motorio generale, che si riferisce alla diminuzione della mielinizzazione e dell'integrità microstrutturale nelle regioni motorie chiave, come i gangli della base, la corteccia motoria, il cervelletto e i tratti della sostanza bianca, ad esempio il tratto corticospinale.

Inoltre, il quadro di modellazione normativa, simile alle curve di crescita pediatriche, verrà utilizzato per chiarire come i singoli neonati ad alto rischio di CP deviano dalla norma su diverse misure di risultati cerebrali. Verranno inoltre mappate le relazioni tra lo sviluppo del funzionamento motorio e le misure dei risultati strutturali del cervello, poiché si sa poco su come le differenze individuali nelle funzioni manuali e motorie delle valutazioni utilizzate clinicamente con le misure dei risultati cerebrali. Chiarire le misure degli esiti cerebrali relativi allo sviluppo delle funzioni motorie è fondamentale per utilizzare le prime scansioni MRI nelle valutazioni mediche. Tali modelli potrebbero aiutare a prevedere le capacità motorie di un bambino e il modo in cui queste potrebbero svilupparsi, il che potrebbe essere importante per indirizzare interventi futuri.

METODI

Per lo studio NIBS-CP verranno utilizzati i seguenti metodi:

Imaging a risonanza magnetica (MRI) Il protocollo MRI consiste in diverse sequenze MRI strutturali, imaging pesato in diffusione e spettroscopia MR. I bambini verranno scansionati utilizzando uno scanner MR da 3 Tesla. Il protocollo MRI dura circa 45 minuti. Se il neonato/bambino si muove durante una sequenza specifica, la sequenza specifica verrà rifatta, se possibile. In questi casi, il protocollo può richiedere fino a 1 ora. I tappi per le orecchie e le cuffie contribuiranno a ridurre al minimo il rumore correlato allo scanner percepito dal neonato/bambino.

La risonanza magnetica strutturale (sMRI) fornisce immagini ad alta risoluzione dell'anatomia del cervello con diversi contrasti (ad esempio, immagini pesate in T1 e pesate in T2). Questo tipo di scansione consente la quantificazione di diverse misure cerebrali, come i volumi di specifiche regioni cerebrali e le stime dello spessore corticale. Inoltre, la sMRI fornisce le immagini che il neuroradiologo leggerà e utilizzerà a scopo diagnostico.

L'imaging pesato in diffusione (DWI) fornisce informazioni sulla microstruttura del tessuto della sostanza grigia e bianca, nonché sulla connettività strutturale.

La spettroscopia MR protonica (MRS) produrrà un profilo metabolico della regione dei gangli basali/della capsula interna, inclusi marcatori di integrità neuronale (ad esempio, N-acetil-aspartato e glutammato) e marcatori gliali (ad esempio, mioinositolo). I voxel includeranno i gangli basali sinistro o destro e la capsula interna, per catturare il profilo metabolico in questa regione.

Le sequenze verranno ordinate in modo che le sequenze più importanti (sMRI > DWI > MRS) vengano acquisite per prime, per ottimizzare le possibilità di ottenere le sequenze necessarie a fini diagnostici per i neonati ad alto rischio di CP che necessitano di una scansione diagnostica.

Valutazioni neurologiche L'Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) sarà condotto da un pediatra presso l'ospedale di Hvidovre per i neonati con sviluppo tipico e nell'ambito dello studio CP-EDIT per i neonati a rischio di CP.

Valutazioni motorie e cognitive

Le valutazioni motorie e cognitive dei bambini con sviluppo tipico saranno condotte da fisioterapisti e terapisti occupazionali presso l'ospedale di Hvidovre. I neonati a rischio di CP verranno sottoposti agli stessi test nell'ambito del protocollo CP-EDIT. Sono inclusi i seguenti test motori e cognitivi:

• Scala motoria infantile dell'Alberta (AIMS)
• Valutazioni delle mani per i neonati (HAI)
• Scale Bayley per lo sviluppo di neonati e bambini piccoli, 4a edizione (BSID-4)
• Peabody Developmental Motor Scale, 2a edizione (PDMS-2)

Questionari

I dati neuropsicologici verranno raccolti utilizzando i seguenti questionari riportati dai genitori per tutti i partecipanti (tipicamente in via di sviluppo e a rischio di CP):

• Età e fasi (ASQ). Sono presenti due questionari, uno che valuta lo sviluppo motorio e cognitivo e uno che valuta lo sviluppo socio-emotivo.
• Dati demografici e contesto

PROFILO DI STUDIO

Schema di studio per i neonati con sviluppo tipico in NIBS-CP:

Lo studio NIBS-CP si compone di tre cicli di valutazione:

• Round 1 (inclusione) all'età di 3-6 mesi (i neonati possono avere un'età compresa tra 2 mesi e 11 mesi), inclusi MRI, HINE, AIMS, HAI e Dati demografici e background.
• Round 2 all'età di 12 mesi, inclusi MRI, AIMS, HAI, ASQ e dati demografici e background.
• Round 3 all'età di 24 mesi, inclusi MRI, PDMS-2, ASQ, BSID-4 e Dati demografici e background.

Schema dello studio per i partecipanti a CP-EDIT in NIBS-CP:

Alle famiglie iscritte a CP-EDIT verrà chiesto di partecipare a tre scansioni MRI all'età di 2-11 mesi (Round 1, inclusione), all'età di 12 mesi (Round 2, primo follow-up) e all'età di 24 mesi (Round 3, secondo follow-up) in parallelo a CP-EDIT. La partecipazione al NIBS-CP include solo scansioni MRI e questionari segnalati dai genitori (ASQ e dati demografici e background).

CONSIDERAZIONI STATISTICHE I dati longitudinali saranno raccolti da 200 neonati. Le coorti di neonati sono in genere più piccole delle coorti di adulti, a causa delle sfide legate alla scansione RM in questa fascia di età (Korom et al., 2022). Si prevede che il tasso di successo delle scansioni sarà di circa il 75% per la sMRI, il 60% per la DWI e il 50% per la MRS. Il calo del tasso di successo è dovuto all’ordine delle sequenze, dato che maggiore è il rischio che i neonati si sveglino all’aumentare del tempo di scansione.

Le analisi statistiche saranno condotte in strumenti software statistici, come R e SPSS, e in strumenti specifici per l'analisi di immagini, come FreeSurfer e FSL. Utilizzeremo ad esempio l'analisi della covarianza (ANCOVA) e la regressione lineare multipla per i dati trasversali e, ad esempio, modelli misti lineari, modelli misti additivi generalizzati (GAMM) e analisi della varianza con misurazioni ripetute (ANOVA) per i dati longitudinali

Le coorti di pazienti con CP sono biologicamente e clinicamente eterogenee. Pertanto, oltre a esaminare le differenze nelle medie di gruppo, verrà utilizzato il quadro di modellizzazione normativa (Rutherford et al., 2023, 2022) per quantificare l'eterogeneità nelle misure strutturali del cervello mappando i cambiamenti strutturali del cervello a livello dell'individuo. La modellazione normativa è uno strumento leader nella medicina di precisione, poiché consente di chiarire le differenze a livello individuale, mappate in relazione a un modello di riferimento di dati normativi, simile al grafico della crescita in altezza nella medicina pediatrica. In questo caso, la modellazione normativa implica la creazione di grafici di percentili di variazione all’interno di una popolazione in termini di mappature di misure cerebrali o, ad esempio, tra misure cerebrali e funzionamento motorio. I set di dati disponibili al pubblico, come lo studio Healthy Brain and Child Development (HBCD), verranno utilizzati per migliorare il nostro set di dati di formazione. In tutti i modelli con MRI, età, sesso e variabili che stimano il movimento del soggetto durante la MRI verranno utilizzati come covariate.