Neuroimagem de bebês durante o sono natural para avaliar o desenvolvimento típico e paralisia cerebral (NIBS-CP)

A ressonância magnética diagnóstica (RM) de recém-nascidos e bebês com suspeita de dano cerebral é hoje baseada em imagens estruturais convencionais de RM, com foco na identificação de patologias cerebrais estruturais importantes. No entanto, sequências avançadas de ressonância magnética, como imagens avançadas ponderadas em difusão, podem ser mais sensíveis na detecção de danos cerebrais. O estudo NeuroImaging of Babies durante o sono natural para avaliar o desenvolvimento típico e PC (NIBS-CP) é um estudo de coorte longitudinal de bebês e crianças pequenas com idade entre 3 e 24 meses, com o objetivo de estudar o desenvolvimento inicial do cérebro em bebês com risco de paralisia cerebral (PC) e bebês com desenvolvimento típico usando sequências avançadas de ressonância magnética. A coorte NIBS-CP consiste em:

1. Bebês em risco de PC, recrutados no Cerebral Palsy: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   O CP-EDIT dinamarquês em andamento da investigadora principal, Professora Christina Høi-Hansen, está registrado em ClinicalTrials.gov IDNCT05835674. O CP-EDIT inscreverá 160 bebês de 3 a 11 meses com PC ou alto risco de PC. Os bebês serão acompanhados longitudinalmente com uma grande bateria de avaliações motoras, neurológicas e cognitivas durante os primeiros dois anos de vida. Além disso, o CP-EDIT contém informações de diários de pacientes sobre ressonância magnética diagnóstica, mas o CP-EDIT não inclui a coleta de exames de ressonância magnética como parte do estudo. Para bebês inscritos no CP-EDIT, a participação no NIBS-CP inclui apenas exames avançados de ressonância magnética e questionários informados pelos pais. Todas as avaliações neurológicas, motoras e cognitivas serão realizadas no CP-EDIT.

2. Bebês com desenvolvimento típico, recrutados especificamente para NIBS-CP. Para essas crianças, a participação no NIBS-CP inclui exames avançados de ressonância magnética, avaliações neurológicas, motoras e cognitivas (semelhantes às incluídas no CP-EDIT) e questionários relatados pelos pais. O NIBS-CP fornece uma coorte de controle de bebês com desenvolvimento típico que dará origem a uma amostra normativa dinamarquesa de desenvolvimento cerebral inicial para bebês com alto risco de PC, já que o CP-EDIT não inclui uma coorte de controle de bebês com desenvolvimento típico.

MIRA

O projeto NIBS-CP visa:

1. Estabelecer procedimentos para ressonância magnética de bebês e crianças pequenas durante o sono natural sem o uso de sedação ou GA no Hospital Hvidovre.
2. Empregue sequências avançadas de ressonância magnética para escanear bebês e crianças pequenas, por exemplo, imagens avançadas ponderadas por difusão, ressonância magnética estrutural de alta resolução e espectroscopia de ressonância magnética, que provavelmente serão mais sensíveis na detecção de lesões e danos cerebrais do que a ressonância magnética diagnóstica convencional.

3. Iniciar uma coorte de bebês e crianças com desenvolvimento típico e realizar ressonância magnética longitudinal avançada de bebês com alto risco de PC. A coorte NIBS-CP será usada para:

   • Estabelecer um conjunto de dados de material normativo sobre o desenvolvimento inicial do cérebro de crianças dinamarquesas.
   • Realizar modelagem normativa do desenvolvimento cerebral inicial típico e atípico, ou seja, análogo aos gráficos de crescimento, para informar sobre diferenças no desenvolvimento cerebral no nível de uma única criança.
   • Mapeie as relações entre o desenvolvimento inicial do cérebro e a função e desenvolvimento motor. A identificação de características preditivas da estrutura cerebral com a ressonância magnética é fundamental para o uso futuro da ressonância magnética precoce na investigação clínica, pois essas características podem permitir uma melhor previsão das perspectivas da função motora e do desenvolvimento motor da criança.

HIPÓTESES

As hipóteses primárias são que:

• Bebês com PC apresentarão funcionamento reduzido das mãos, o que está relacionado à diminuição da mielinização e à integridade microestrutural, principalmente no trato corticoespinhal.
• Bebês com lesões cerebrais unilaterais apresentarão funcionamento assimétrico das mãos, que estará ligado à microestrutura assimétrica do trato corticoespinhal e à mielinização.

As hipóteses secundárias são que:

• O funcionamento reduzido das mãos e a assimetria do funcionamento das mãos também estarão relacionados a:

  • diminuição da mielinização e da integridade microestrutural em outras regiões motoras importantes, como os gânglios da base, o córtex motor, o cerebelo e os tratos da substância branca
  • o perfil metabólico dos gânglios da base/cápsula interna.
• Bebês com PC apresentarão redução do funcionamento motor grosso, que está relacionado à diminuição da mielinização e da integridade microestrutural em regiões motoras importantes, como os gânglios da base, o córtex motor, o cerebelo e os tratos da substância branca, por exemplo, o trato corticoespinhal.

Além disso, a estrutura de modelagem normativa, semelhante às curvas de crescimento pediátricas, será usada para elucidar como bebês individuais com alto risco de PC se desviam da norma em diferentes medidas de resultados cerebrais. As relações entre o desenvolvimento do funcionamento motor e as medidas de resultados estruturais do cérebro também serão mapeadas, já que pouco se sabe sobre como as diferenças individuais nas funções manuais e motoras das avaliações clinicamente utilizadas com as medidas de resultados cerebrais. Elucidar medidas de resultados cerebrais relacionadas ao desenvolvimento de funções motoras é crucial para o uso de exames de ressonância magnética precoces em avaliações médicas. Tais padrões poderiam ajudar a prever as habilidades motoras de uma criança e como estas poderiam se desenvolver, o que poderia ser importante para orientar futuras intervenções.

MÉTODOS

Os seguintes métodos serão utilizados para o estudo NIBS-CP:

Imagem por ressonância magnética (MRI) O protocolo de ressonância magnética consiste em várias sequências estruturais diferentes de ressonância magnética, imagens ponderadas em difusão e espectroscopia de RM. As crianças serão escaneadas usando um scanner MR de 3 Tesla. O protocolo de ressonância magnética leva aproximadamente 45 minutos. Se o bebê/criança se mover durante uma sequência específica, a sequência específica será refeita, se possível. Nesses casos, o protocolo pode demorar até 1 hora. Tampões para os ouvidos, bem como fones de ouvido, ajudarão a minimizar o ruído relacionado ao scanner experimentado pelo bebê/criança.

A ressonância magnética estrutural (sMRI) fornece imagens de alta resolução da anatomia cerebral com diferentes contrastes (por exemplo, imagens ponderadas em T1 e T2). Este tipo de digitalização permite a quantificação de diferentes medidas cerebrais, tais como volumes de regiões cerebrais específicas e estimativas de espessura cortical. Além disso, a sMRI fornece as imagens que o neurorradiologista irá ler e usar para diagnóstico.

A imagem ponderada por difusão (DWI) fornece informações sobre a microestrutura do tecido da substância cinzenta e branca, bem como a conectividade estrutural.

A espectroscopia de prótons MR (MRS) produzirá um perfil metabólico da região dos gânglios da base/cápsula interna, incluindo marcadores de integridade neuronal (por exemplo, N-acetil-aspartato e glutamato) e marcadores gliais (por exemplo, mioinositol). Os voxels incluirão os gânglios da base esquerdo ou direito e a cápsula interna, para capturar o perfil metabólico nesta região.

As sequências serão ordenadas de forma que as sequências mais importantes (sMRI > DWI > MRS) sejam adquiridas primeiro, para otimizar as chances de obtenção das sequências necessárias para fins de diagnóstico para os bebês com alto risco de PC que necessitam de exame diagnóstico.

Avaliações neurológicas O Exame Neurológico Infantil Hammersmith (HINE) será conduzido por um pediatra do Hospital Hvidovre para bebês com desenvolvimento típico e dentro do estudo CP-EDIT para bebês com risco de PC.

Avaliações motoras e cognitivas

Avaliações motoras e cognitivas dos bebês com desenvolvimento típico serão conduzidas por fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais no Hospital Hvidovre. Bebês com risco de PC serão submetidos aos mesmos testes do protocolo CP-EDIT. Os seguintes testes motores e cognitivos estão incluídos:

• Escala Motora Infantil de Alberta (AIMS)
• Avaliações de mãos para bebês (HAI)
• Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil e Infantil, 4ª Edição (BSID-4)
• Escalas Motoras de Desenvolvimento Peabody, 2ª Edição (PDMS-2)

Questionários

Os dados neuropsicológicos serão coletados usando os seguintes questionários relatados pelos pais para todos os participantes (normalmente em desenvolvimento e em risco de PC):

• Idades e Estágios (ASQ). São dois questionários, um que avalia o desenvolvimento motor e cognitivo e outro que avalia o desenvolvimento socioemocional.
• Demografia e histórico

ESBOÇO DO ESTUDO

Esboço do estudo para bebês com desenvolvimento típico em NIBS-CP:

O estudo NIBS-CP consiste em três rodadas de avaliação:

• Rodada 1 (inclusão) aos 3-6 meses de idade (os bebês podem ter entre 2 e 11 meses de idade), incluindo ressonância magnética, HINE, AIMS, HAI e dados demográficos e antecedentes.
• Rodada 2 aos 12 meses de idade, incluindo ressonância magnética, AIMS, HAI, ASQ e dados demográficos e antecedentes.
• Rodada 3 aos 24 meses de idade, incluindo ressonância magnética, PDMS-2, ASQ, BSID-4 e dados demográficos e antecedentes.

Esboço do estudo para participantes do CP-EDIT no NIBS-CP:

As famílias inscritas no CP-EDIT serão solicitadas a participar de três exames de ressonância magnética na idade de 2 a 11 meses (Rodada 1, inclusão), 12 meses de idade (Rodada 2, primeiro acompanhamento) e 24 meses de idade (Rodada 3, segundo acompanhamento) em paralelo ao CP-EDIT. A participação no NIBS-CP inclui apenas exames de ressonância magnética e questionários relatados pelos pais (ASQ e Demografia e Antecedentes).

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS Serão coletados dados longitudinais de 200 bebês. As coortes de bebês são normalmente menores do que as de adultos, devido aos desafios da ressonância magnética nesta faixa etária (Korom et al., 2022). Espera-se que a taxa de sucesso dos exames seja de cerca de 75% para sMRI, 60% para DWI e 50% para MRS. O declínio na taxa de sucesso se deve à ordem das sequências, dado o maior risco de os bebês acordarem quanto maior o tempo de exame.

As análises estatísticas serão realizadas em ferramentas de software estatístico, como R e SPSS, e em ferramentas específicas de análise de imagens, como FreeSurfer e FSL. Usaremos, por exemplo, análise de covariância (ANCOVA) e regressão linear múltipla para dados transversais e, por exemplo, modelos lineares mistos, modelos mistos aditivos generalizados (GAMM) e análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) para dados longitudinais.

As coortes de pacientes com PC são biologicamente e clinicamente heterogêneas. Assim, além de examinar as diferenças nas médias dos grupos, a estrutura de modelagem normativa será usada (Rutherford et al., 2023, 2022) para quantificar a heterogeneidade nas medidas estruturais do cérebro, mapeando as mudanças estruturais do cérebro no nível do indivíduo. A modelagem normativa é uma ferramenta líder na medicina de precisão, pois permite elucidar diferenças em nível individual, mapeadas em relação a um modelo de referência de dados normativos, semelhante ao gráfico de crescimento estatural na medicina pediátrica. Aqui, a modelagem normativa envolve traçar percentis de variação em uma população em termos de mapeamentos de medidas cerebrais, ou, por exemplo, entre medidas cerebrais e funcionamento motor. Conjuntos de dados disponíveis publicamente, como o estudo Healthy Brain and Child Development (HBCD), serão usados ​​para aprimorar nosso conjunto de dados de treinamento. Em todos os modelos com ressonância magnética, idade, sexo e variáveis ​​​​que estimam o movimento do sujeito durante a ressonância magnética serão utilizados como covariáveis.