Neuroimagerie des bébés pendant le sommeil naturel pour évaluer le développement typique et la paralysie cérébrale (NIBS-CP)

L’imagerie diagnostique par résonance magnétique (IRM) des nouveau-nés et des nourrissons chez lesquels on soupçonne des lésions cérébrales repose aujourd’hui sur des images IRM structurelles conventionnelles, l’accent étant mis sur l’identification des pathologies structurelles majeures du cerveau. Cependant, les séquences IRM avancées, telles que l’imagerie avancée pondérée en diffusion, peuvent être plus sensibles à la détection de lésions cérébrales. L'étude NeuroImaging of Babies pendant le sommeil naturel pour évaluer le développement typique et la CP (NIBS-CP) est une étude de cohorte longitudinale portant sur des nourrissons et des tout-petits âgés de 3 à 24 mois, visant à étudier le développement cérébral précoce chez les nourrissons à risque de paralysie cérébrale (PC). et les nourrissons en développement typique utilisant des séquences IRM avancées. La cohorte NIBS-CP se compose de :

1. Nourrissons à risque de CP, recrutés dans le cadre de l'essai de paralysie cérébrale : diagnostic précoce et intervention (CP-EDIT).

   Le CP-EDIT danois en cours par la chercheuse principale, le professeur Christina Høi-Hansen, est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov ID NCT05835674. CP-EDIT recrutera 160 nourrissons âgés de 3 à 11 mois atteints de CP ou à haut risque de CP. Les nourrissons seront suivis longitudinalement avec une large batterie d'évaluations motrices, neurologiques et cognitives au cours des deux premières années de vie. De plus, CP-EDIT contient des informations provenant de journaux de patients sur l'IRM diagnostique, mais CP-EDIT n'inclut pas la collecte d'examens IRM dans le cadre de l'étude. Pour les nourrissons inscrits au CP-EDIT, la participation au NIBS-CP comprend uniquement les IRM avancées et les questionnaires déclarés par les parents. Toutes les évaluations neurologiques, motrices et cognitives seront entreprises dans CP-EDIT.

2. Nourrissons au développement typique, recrutés spécifiquement pour NIBS-CP. Pour ces nourrissons, la participation au NIBS-CP comprend des IRM avancées, des évaluations neurologiques, motrices et cognitives (similaires à celles incluses dans CP-EDIT) et des questionnaires déclarés par les parents. NIBS-CP fournit une cohorte témoin de nourrissons au développement typique qui donnera lieu à un échantillon danois normatif de développement cérébral précoce pour les nourrissons à haut risque de CP, car CP-EDIT n'inclut pas de cohorte témoin de nourrissons au développement typique.

OBJECTIFS

Le projet NIBS-CP vise à :

1. Établir des procédures pour l'IRM des nourrissons et des tout-petits pendant le sommeil naturel sans recours à la sédation ou à l'AG à l'hôpital de Hvidovre.
2. Utiliser des séquences d'IRM avancées pour scanner les nourrissons et les tout-petits, par exemple l'imagerie avancée pondérée en diffusion, l'IRM structurelle à haute résolution et la spectroscopie IRM, qui sont susceptibles d'être plus sensibles dans la détection des lésions et des dommages cérébraux que l'IRM diagnostique conventionnelle.

3. Initier une cohorte de nourrissons et de jeunes enfants au développement typique et réaliser une IRM longitudinale avancée de nourrissons à haut risque de CP. La cohorte NIBS-CP sera utilisée pour :

   • Établir un ensemble de données de matériel normatif sur le développement cérébral précoce des enfants danois.
   • Effectuer une modélisation normative du développement cérébral précoce typique et atypique, c'est-à-dire analogue aux courbes de croissance, pour informer sur les différences de développement cérébral au niveau d'un seul enfant.
   • Cartographier les relations entre le développement précoce du cerveau, la fonction motrice et le développement. L'identification des caractéristiques prédictives de la structure cérébrale grâce à l'IRM est essentielle à l'utilisation future de l'IRM précoce dans le bilan clinique, car ces caractéristiques peuvent permettre une meilleure prédiction des perspectives de fonction motrice et de développement moteur de l'enfant.

HYPOTHÈSES

Les principales hypothèses sont les suivantes :

• Les nourrissons atteints de CP présenteront une fonction réduite des mains, liée à une diminution de la myélinisation et de l'intégrité microstructurale, principalement dans le tractus corticospinal.
• Les nourrissons présentant des lésions cérébrales unilatérales présenteront un fonctionnement asymétrique de la main, qui sera lié à la microstructure asymétrique du tractus corticospinal et à la myélinisation.

Les hypothèses secondaires sont les suivantes :

• La réduction du fonctionnement de la main et l’asymétrie du fonctionnement de la main seront également liées à :

  • diminution de la myélinisation et de l'intégrité microstructurale dans d'autres régions motrices clés, telles que les noyaux gris centraux, le cortex moteur, le cervelet et les voies de la substance blanche
  • le profil métabolique des noyaux gris centraux/capsule interne.
• Les nourrissons atteints de CP présenteront une fonction motrice globale réduite, liée à une diminution de la myélinisation et de l'intégrité microstructurale dans les régions motrices clés, telles que les noyaux gris centraux, le cortex moteur, le cervelet et les voies de la substance blanche, par exemple le tractus corticospinal.

De plus, le cadre de modélisation normatif, similaire aux courbes de croissance pédiatriques, sera utilisé pour élucider comment les nourrissons individuels présentant un risque élevé de CP s'écartent de la norme sur différentes mesures des résultats cérébraux. Les relations entre le développement du fonctionnement moteur et les mesures des résultats structurels cérébraux seront également cartographiées, car on sait peu de choses sur les différences individuelles dans les fonctions manuelles et motrices des évaluations utilisées cliniquement avec les mesures des résultats cérébraux. Il est crucial d’élucider les mesures des résultats cérébraux liés au développement des fonctions motrices pour utiliser les premiers examens IRM dans les évaluations médicales. De tels modèles pourraient aider à prédire les capacités motrices d'un enfant et la manière dont celles-ci pourraient se développer, ce qui pourrait être important pour orienter les interventions futures.

MÉTHODES

Les méthodes suivantes seront utilisées pour l'étude NIBS-CP :

Imagerie par résonance magnétique (IRM) Le protocole IRM comprend plusieurs séquences d'IRM structurelles différentes, une imagerie pondérée en diffusion et une spectroscopie IRM. Les enfants seront scannés à l'aide d'un scanner MR 3 Tesla. Le protocole IRM dure environ 45 minutes. Si le nourrisson/tout-petit bouge pendant une séquence spécifique, la séquence spécifique sera refaite, si possible. Dans de tels cas, le protocole peut prendre jusqu'à 1 heure. Des bouchons d’oreilles ainsi que des écouteurs aideront à minimiser le bruit lié au scanner ressenti par le nourrisson/tout-petit.

L’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRMs) donne des images haute résolution de l’anatomie cérébrale avec différents contrastes (par exemple, images pondérées T1 et pondérées T2). Ce type d'analyse permet de quantifier différentes mesures du cerveau, telles que les volumes de régions cérébrales spécifiques et les estimations de l'épaisseur corticale. De plus, l’IRMs fournit les images que le neuroradiologue lira et utilisera à des fins diagnostiques.

L’imagerie pondérée en diffusion (DWI) fournit des informations sur la microstructure des tissus de la substance grise et blanche ainsi que sur la connectivité structurelle.

La spectroscopie Proton MR (MRS) donnera un profil métabolique de la région des noyaux gris centraux/de la capsule interne, y compris des marqueurs de l'intégrité neuronale (par exemple, le N-acétyl-aspartate et le glutamate) et des marqueurs gliaux (par exemple, le myoinositol). Les voxels incluront les noyaux gris centraux gauche ou droit et la capsule interne, pour capturer le profil métabolique dans cette région.

Les séquences seront ordonnées de manière à ce que les séquences les plus importantes (IRMs > DWI > MRS) soient acquises en premier, pour optimiser les chances d'obtenir les séquences nécessaires à des fins de diagnostic pour les nourrissons à haut risque de CP nécessitant une analyse diagnostique.

Évaluations neurologiques L'examen neurologique du nourrisson Hammersmith (HINE) sera effectué par un pédiatre de l'hôpital de Hvidovre pour les nourrissons au développement typique et dans le cadre de l'étude CP-EDIT pour les nourrissons à risque de CP.

Bilans moteurs et cognitifs

Des évaluations motrices et cognitives des nourrissons au développement typique seront menées par des physiothérapeutes et des ergothérapeutes de l'hôpital de Hvidovre. Les nourrissons à risque de CP subiront les mêmes tests dans le cadre du protocole CP-EDIT. Les tests moteurs et cognitifs suivants sont inclus :

• Échelle motrice du nourrisson de l'Alberta (AIMS)
• Évaluations des mains pour les nourrissons (HAI)
• Échelles de Bayley du développement du nourrisson et du tout-petit, 4e édition (BSID-4)
• Balances motrices de développement Peabody, 2e édition (PDMS-2)

Questionnaires

Les données neuropsychologiques seront collectées à l'aide des questionnaires suivants déclarés par les parents pour tous les participants (généralement en développement et à risque de CP) :

• Âges et étapes (ASQ). Il existe deux questionnaires, l'un évaluant le développement moteur et cognitif et l'autre évaluant le développement socio-émotionnel.
• Données démographiques et contexte

APERÇU DE L'ÉTUDE

Aperçu de l'étude pour les nourrissons au développement typique dans NIBS-CP :

L'étude NIBS-CP comprend trois cycles d'évaluation :

• Tour 1 (inclusion) à l'âge de 3 à 6 mois (les nourrissons peuvent être âgés de 2 mois à 11 mois), y compris IRM, HINE, AIMS, HAI et données démographiques et antécédents.
• Round 2 à l'âge de 12 mois, comprenant IRM, AIMS, HAI, ASQ et données démographiques et antécédents.
• Round 3 à l'âge de 24 mois, comprenant IRM, PDMS-2, ASQ, BSID-4 et données démographiques et contexte.

Aperçu de l'étude pour les participants CP-EDIT au NIBS-CP :

Les familles inscrites au CP-EDIT seront invitées à participer à trois IRM à l'âge de 2 à 11 mois (tour 1, inclusion), à 12 mois (tour 2, premier suivi) et à 24 mois (tour 3, deuxième suivi) en parallèle du CP-EDIT. La participation au NIBS-CP comprend uniquement les examens IRM et les questionnaires déclarés par les parents (ASQ et données démographiques et antécédents).

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES Les données longitudinales seront collectées auprès de 200 nourrissons. Les cohortes de nourrissons sont généralement plus petites que les cohortes d’adultes, en raison des difficultés liées à l’imagerie par résonance magnétique dans ce groupe d’âge (Korom et al., 2022). Le taux de réussite des analyses devrait être d'environ 75 % pour l'IRMs, 60 % pour le DWI et 50 % pour le MRS. La baisse du taux de réussite est due à l’ordre des séquences, étant donné que plus la durée de l’analyse est longue, plus le risque de réveil des nourrissons est élevé.

Les analyses statistiques seront effectuées dans des outils logiciels statistiques, tels que R et SPSS, et dans des outils spécifiques à l'analyse d'images, tels que FreeSurfer et FSL. Nous utiliserons par exemple l'analyse de covariance (ANCOVA) et la régression linéaire multiple pour les données transversales, et par exemple les modèles mixtes linéaires, les modèles mixtes additifs généralisés (GAMM) et l'analyse de variance par mesures répétées (ANOVA) pour les données longitudinales.

Les cohortes de patients atteints de PC sont biologiquement et cliniquement hétérogènes. Ainsi, en plus d’examiner les différences dans les moyennes des groupes, le cadre de modélisation normative sera utilisé (Rutherford et al., 2023, 2022) pour quantifier l’hétérogénéité des mesures structurelles du cerveau en cartographiant les changements structurels du cerveau au niveau de l’individu. La modélisation normative est un outil leader en médecine de précision, car elle permet d’élucider les différences au niveau individuel, cartographiées par rapport à un modèle de référence de données normatives, similaire à la courbe de croissance en taille en médecine pédiatrique. Ici, la modélisation normative implique de tracer des centiles de variation au sein d’une population en termes de cartographies des mesures cérébrales, ou, par exemple, entre les mesures cérébrales et le fonctionnement moteur. Des ensembles de données accessibles au public, tels que l'étude Healthy Brain and Child Development (HBCD), seront utilisés pour améliorer notre ensemble de données de formation. Dans tous les modèles avec IRM, l'âge, le sexe et les variables estimant le mouvement du sujet pendant l'IRM seront utilisés comme covariables.