Neuroimagen de bebés durante el sueño natural para evaluar el desarrollo típico y la parálisis cerebral (NIBS-CP)

El diagnóstico por imágenes por resonancia magnética (MRI) de recién nacidos y bebés con sospecha de daño cerebral se basa hoy en imágenes de MR estructurales convencionales con el objetivo de identificar patologías cerebrales estructurales importantes. Sin embargo, las secuencias avanzadas de resonancia magnética, como las imágenes avanzadas ponderadas por difusión, pueden ser más sensibles para detectar daño cerebral. El estudio NeuroImaging of Babies durante el sueño natural para evaluar el desarrollo típico y la parálisis cerebral (NIBS-CP) es un estudio de cohorte longitudinal de bebés y niños pequeños de 3 a 24 meses, cuyo objetivo es estudiar el desarrollo temprano del cerebro en bebés con riesgo de parálisis cerebral (PC). y bebés con desarrollo normal que utilizan secuencias de resonancia magnética avanzadas. La cohorte NIBS-CP consta de:

1. Bebés en riesgo de parálisis cerebral, reclutados del Cerebral Palsy: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   El CP-EDIT danés en curso realizado por la investigadora principal, la profesora Christina Høi-Hansen, está registrado en ClinicalTrials.gov DNI NCT05835674. CP-EDIT inscribirá a 160 bebés de 3 a 11 meses con parálisis cerebral o alto riesgo de parálisis cerebral. Los bebés serán seguidos longitudinalmente con una gran batería de evaluaciones motoras, neurológicas y cognitivas durante los dos primeros años de vida. Además, CP-EDIT contiene información de revistas de pacientes sobre resonancia magnética diagnóstica, pero CP-EDIT no incluye la recopilación de exploraciones por resonancia magnética como parte del estudio. Para los bebés inscritos en CP-EDIT, la participación en NIBS-CP solo incluye exploraciones por resonancia magnética avanzadas y cuestionarios informados por los padres. Todas las evaluaciones neurológicas, motoras y cognitivas se realizarán en CP-EDIT.

2. Bebés con desarrollo típico, reclutados específicamente para NIBS-CP. Para estos bebés, la participación en NIBS-CP incluye resonancias magnéticas avanzadas, evaluaciones neurológicas, motoras y cognitivas (similares a las incluidas en CP-EDIT) y cuestionarios informados por los padres. NIBS-CP proporciona una cohorte de control de bebés con desarrollo típico que dará lugar a una muestra danesa normativa del desarrollo cerebral temprano para los bebés con alto riesgo de parálisis cerebral, ya que CP-EDIT no incluye una cohorte de control de bebés con desarrollo típico.

OBJETIVOS

El proyecto NIBS-CP tiene como objetivo:

1. Establecer procedimientos para resonancia magnética de bebés y niños pequeños durante el sueño natural sin el uso de sedación o GA en el Hospital Hvidovre.
2. Emplear secuencias de resonancia magnética avanzadas para escanear a bebés y niños pequeños, por ejemplo, imágenes ponderadas por difusión avanzada, resonancia magnética estructural de alta resolución y espectroscopia de resonancia magnética, que probablemente sean más sensibles para detectar lesiones y daños cerebrales que la resonancia magnética de diagnóstico convencional.

3. Iniciar una cohorte de bebés y niños pequeños con un desarrollo típico y realizar una resonancia magnética longitudinal avanzada de bebés con alto riesgo de parálisis cerebral. La cohorte NIBS-CP se utilizará para:

   • Establecer un conjunto de datos de material normativo sobre el desarrollo cerebral temprano de los niños daneses.
   • Realizar modelos normativos del desarrollo cerebral temprano típico y atípico, es decir, análogos a las tablas de crecimiento, para informar sobre las diferencias en el desarrollo cerebral a nivel de un solo niño.
   • Mapear las relaciones entre el desarrollo temprano del cerebro y la función y el desarrollo motor. La identificación de características predictivas de la estructura cerebral con resonancia magnética es clave para el uso futuro de la resonancia magnética temprana en el estudio clínico, ya que estas características pueden permitir una mejor predicción de las perspectivas de la función motora y el desarrollo motor del niño.

HIPÓTESIS

Las hipótesis principales son que:

• Los bebés con parálisis cerebral mostrarán un funcionamiento reducido de las manos, lo que se relaciona con una disminución de la mielinización y la integridad microestructural principalmente en el tracto corticoespinal.
• Los bebés con lesiones cerebrales unilaterales mostrarán un funcionamiento asimétrico de las manos, lo que estará relacionado con la microestructura y la mielinización asimétricas del tracto corticoespinal.

Las hipótesis secundarias son que:

• El funcionamiento reducido de la mano y la asimetría en el funcionamiento de la mano también estarán relacionados con:

  • Disminución de la mielinización y la integridad microestructural en otras regiones motoras clave, como los ganglios basales, la corteza motora, el cerebelo y los tractos de sustancia blanca.
  • el perfil metabólico de los ganglios basales/cápsula interna.
• Los bebés con parálisis cerebral mostrarán una función motora gruesa reducida, que se relaciona con una disminución de la mielinización y la integridad microestructural en regiones motoras clave, como los ganglios basales, la corteza motora, el cerebelo y los tractos de sustancia blanca, por ejemplo, el tracto corticoespinal.

Además, se utilizará el marco de modelado normativo, similar a las curvas de crecimiento pediátrico, para dilucidar cómo los bebés individuales con alto riesgo de parálisis cerebral se desvían de la norma en diferentes medidas de resultados cerebrales. También se mapearán las relaciones entre el desarrollo del funcionamiento motor y las medidas de resultados estructurales del cerebro, ya que se sabe poco sobre las diferencias individuales en las funciones motoras y de las manos de las evaluaciones clínicamente utilizadas con las medidas de resultados del cerebro. Esclarecer las medidas de resultados cerebrales que se relacionan con el desarrollo de las funciones motoras es crucial para el uso temprano de imágenes por resonancia magnética en evaluaciones médicas. Estos patrones podrían ayudar a predecir las habilidades motoras de un niño y cómo podrían desarrollarse, lo que podría ser importante para dirigir futuras intervenciones.

MÉTODOS

Se utilizarán los siguientes métodos para el estudio NIBS-CP:

Imágenes por resonancia magnética (MRI) El protocolo de MRI consta de varias secuencias estructurales diferentes de MRI, imágenes ponderadas por difusión y espectroscopia de MR. Los niños serán escaneados utilizando un escáner de resonancia magnética de 3 Tesla. El protocolo de resonancia magnética dura aproximadamente 45 minutos. Si el bebé/niño pequeño se mueve durante una secuencia específica, la secuencia específica se rehará, si es posible. En tales casos, el protocolo puede tardar hasta 1 hora. Los tapones para los oídos y los auriculares ayudarán a minimizar el ruido relacionado con el escáner que experimenta el bebé o el niño pequeño.

La resonancia magnética estructural (sMRI) proporciona imágenes de alta resolución de la anatomía del cerebro con diferentes contrastes (p. ej., imágenes ponderadas en T1 y T2). Este tipo de escaneo permite cuantificar diferentes medidas cerebrales, como volúmenes de regiones cerebrales específicas y estimaciones del espesor cortical. Además, la resonancia magnética proporciona las imágenes que el neurorradiólogo leerá y utilizará con fines diagnósticos.

Las imágenes ponderadas por difusión (DWI) proporcionan información sobre la microestructura del tejido de la materia gris y blanca, así como sobre la conectividad estructural.

La espectroscopia de resonancia magnética de protones (MRS) producirá un perfil metabólico de los ganglios basales/región de la cápsula interna, incluidos marcadores de integridad neuronal (p. ej., N-acetil-aspartato y glutamato) y marcadores gliales (p. ej., mioinositol). Los vóxeles incluirán los ganglios basales izquierdo o derecho y la cápsula interna, para capturar el perfil metabólico en esta región.

Las secuencias se ordenarán de modo que las secuencias más importantes (sMRI > DWI > MRS) se adquieran primero, para optimizar las posibilidades de obtener las secuencias necesarias con fines de diagnóstico para los bebés con alto riesgo de parálisis cerebral que necesitan una exploración de diagnóstico.

Evaluaciones neurológicas El examen neurológico infantil de Hammersmith (HINE) será realizado por un pediatra en el Hospital Hvidovre para los bebés con desarrollo típico y dentro del estudio CP-EDIT para los bebés en riesgo de parálisis cerebral.

Evaluaciones motoras y cognitivas.

Las evaluaciones motoras y cognitivas de los bebés con desarrollo típico serán realizadas por fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales en el Hospital Hvidovre. Los bebés con riesgo de parálisis cerebral se someterán a las mismas pruebas dentro del protocolo CP-EDIT. Se incluyen las siguientes pruebas motoras y cognitivas:

• Escala motora infantil de Alberta (AIMS)
• Evaluaciones de manos para bebés (HAI)
• Escalas de Bayley para el desarrollo de bebés y niños pequeños, cuarta edición (BSID-4)
• Escalas del desarrollo motor de Peabody, segunda edición (PDMS-2)

Cuestionarios

Los datos neuropsicológicos se recopilarán mediante los siguientes cuestionarios informados por los padres para todos los participantes (normalmente en desarrollo y en riesgo de parálisis cerebral):

• Edades y etapas (ASQ). Hay dos cuestionarios, uno que evalúa el desarrollo motor y cognitivo y otro que evalúa el desarrollo socioemocional.
• Demografía y antecedentes

ESQUEMA DEL ESTUDIO

Esquema del estudio para bebés con desarrollo típico en NIBS-CP:

El estudio NIBS-CP consta de tres rondas de evaluación:

• Ronda 1 (inclusión) entre los 3 y los 6 meses de edad (los bebés pueden tener entre 2 y 11 meses de edad), incluidos MRI, HINE, AIMS, HAI y Demografía y antecedentes.
• Ronda 2 a los 12 meses de edad, que incluye MRI, AIMS, HAI, ASQ y Demografía y antecedentes.
• Ronda 3 a los 24 meses de edad, que incluye MRI, PDMS-2, ASQ, BSID-4 y Demografía y antecedentes.

Esquema del estudio para los participantes de CP-EDIT en NIBS-CP:

A las familias inscritas en CP-EDIT se les pedirá que participen en tres exploraciones por resonancia magnética a la edad de 2 a 11 meses (Ronda 1, inclusión), a los 12 meses (Ronda 2, primer seguimiento) y a los 24 meses (Ronda 3, segunda seguimiento) en paralelo a CP-EDIT. La participación en NIBS-CP solo incluye exploraciones por resonancia magnética y cuestionarios informados por los padres (ASQ y Demografía y antecedentes).

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Se recopilarán datos longitudinales de 200 lactantes. Las cohortes de bebés suelen ser más pequeñas que las de adultos, debido a los desafíos que plantea la exploración por resonancia magnética en este grupo de edad (Korom et al., 2022). Se espera que la tasa de éxito de las exploraciones sea de alrededor del 75 % para la RMS, del 60 % para la DWI y del 50 % para la MRS. La disminución en la tasa de éxito se debe al orden de las secuencias, dado el mayor riesgo de que los bebés se despierten cuanto mayor sea el tiempo de exploración.

Los análisis estadísticos se realizarán en herramientas de software estadístico, como R y SPSS, y en herramientas específicas de análisis de imágenes, como FreeSurfer y FSL. Usaremos, por ejemplo, análisis de covarianza (ANCOVA) y regresión lineal múltiple para datos transversales, y, por ejemplo, modelos lineales mixtos, modelos mixtos aditivos generalizados (GAMM) y análisis de varianza de mediciones repetidas (ANOVA) para datos longitudinales.

Las cohortes de pacientes con parálisis cerebral son biológica y clínicamente heterogéneas. Por lo tanto, además de examinar las diferencias en los promedios grupales, se utilizará el marco de modelado normativo (Rutherford et al., 2023, 2022) para cuantificar la heterogeneidad en las medidas estructurales del cerebro mediante el mapeo de los cambios estructurales del cerebro a nivel del individuo. El modelado normativo es una herramienta líder en medicina de precisión, ya que permite dilucidar diferencias a nivel individual, mapeadas en relación con un modelo de referencia de datos normativos, similar a los gráficos de crecimiento en altura en medicina pediátrica. En este caso, el modelado normativo implica trazar percentiles de variación en una población en términos de mapeos de medidas cerebrales o, por ejemplo, entre medidas cerebrales y funcionamiento motor. Se utilizarán conjuntos de datos disponibles públicamente, como el estudio Healthy Brain and Child Development (HBCD), para mejorar nuestro conjunto de datos de entrenamiento. En todos los modelos con resonancia magnética, se utilizarán como covariables la edad, el sexo y las variables que estiman el movimiento del sujeto durante la resonancia magnética.