Vauvojen neurokuvantaminen luonnollisen unen aikana tyypillisen kehityksen ja aivohalvauksen arvioimiseksi (NIBS-CP)

Vastasyntyneiden ja vauvojen, joilla epäillään aivovaurioita, diagnostinen magneettikuvaus (MRI) perustuu nykyään tavanomaisiin rakenteellisiin MR-kuviin, ja siinä keskitytään aivojen merkittävien rakenteellisten patologioiden tunnistamiseen. Edistyneet MRI-sekvenssit, kuten edistynyt diffuusiopainotettu kuvantaminen, voivat kuitenkin olla herkempiä aivovaurion havaitsemiseen. Vauvojen neurokuvantaminen luonnollisen unen aikana tyypillisen kehityksen arvioimiseksi ja CP (NIBS-CP) -tutkimus on pitkittäinen kohorttitutkimus 3–24 kuukauden ikäisistä imeväisistä ja taaperoista, ja sen tarkoituksena on tutkia aivovaurion (CP) riskissä olevien imeväisten aivojen varhaista kehitystä. ja tyypillisesti kehittävät pikkulapsia käyttämällä kehittyneitä MRI-sekvenssejä. NIBS-CP-kohortti koostuu:

1. Imeväiset, joilla on CP-riski, aivovamma: varhainen diagnoosi ja interventiotutkimus (CP-EDIT).

   Meneillään oleva tanskalainen CP-EDIT, jonka suorittaa johtava tutkija, professori Christina Høi-Hansen, on rekisteröity ClinicalTrials.gov-sivustolle. ID NCT05835674. CP-EDIT ottaa mukaan 160 3-11 kuukauden ikäistä vauvaa, joilla on CP tai korkea CP-riski. Vauvoja seurataan pituussuunnassa suurella määrällä motorisia, neurologisia ja kognitiivisia arviointeja kahden ensimmäisen elinvuoden aikana. Lisäksi CP-EDIT sisältää tietoa potilaslehdistä diagnostisesta magneettikuvauksesta, mutta CP-EDIT ei sisällä magneettikuvausten keräämistä osana tutkimusta. CP-EDIT-ohjelmaan osallistuvien imeväisten osallistuminen NIBS-CP:hen sisältää vain edistyneitä MRI-skannauksia ja vanhempien ilmoittamia kyselylomakkeita. Kaikki neurologiset, motoriset ja kognitiiviset arvioinnit suoritetaan CP-EDITissä.

2. Tyypillisesti kehittyvät pikkulapset, jotka on rekrytoitu erityisesti NIBS-CP:tä varten. Näille vauvoille osallistuminen NIBS-CP:hen sisältää edistyneitä MRI-skannauksia, neurologisia, motorisia ja kognitiivisia arviointeja (samanlaisia ​​kuin CP-EDIT:ssä) ja vanhempien ilmoittamia kyselyitä. NIBS-CP tarjoaa kontrollikohortin tyypillisesti kehittyvistä vauvoista, jotka muodostavat normatiivisen tanskalaisen näytteen varhaisesta aivojen kehityksestä vauvoilla, joilla on korkea CP-riski, koska CP-EDIT ei sisällä tyypillisesti kehittyvien vauvojen kontrollikohorttia.

TAVOITTEET

NIBS-CP-projektin tavoitteena on:

1. Ota käyttöön menetelmät imeväisten ja taaperoiden MRI:tä varten luonnollisen unen aikana ilman sedaatiota tai GA:ta Hvidovren sairaalassa.
2. Käytä kehittyneitä MRI-sekvenssejä vauvojen ja taaperoiden skannaamiseen, esim. edistynyt diffuusiopainotettu kuvantaminen, korkearesoluutioinen rakenteellinen MRI ja MR-spektroskopia, jotka ovat todennäköisesti herkempiä aivovamman ja -vaurion havaitsemisessa kuin perinteinen diagnostinen MRI.

3. Aloita kohortti tyypillisesti kehittyvistä vauvoista ja taaperoista ja suorita pitkittäinen pitkälle kehitetty MRI-tutkimus imeväisille, joilla on suuri CP-riski. NIBS-CP-kohorttia käytetään:

   • Luodaan tanskalaisten lasten varhaisen aivojen kehityksen normatiivisen aineiston aineisto.
   • Suorita tyypillisen ja epätyypillisen varhaisen aivojen kehityksen normatiivista mallinnusta, eli kasvukaavioita vastaavaa, tiedottaaksesi eroista aivojen kehityksessä yhden lapsen tasolla.
   • Kartoita aivojen varhaisen kehityksen sekä motorisen toiminnan ja kehityksen väliset suhteet. Aivojen rakenteen ennustavien piirteiden tunnistaminen magneettikuvauksella on avainasemassa varhaisen magneettikuvauksen tulevassa käytössä kliinisessä työssä, sillä nämä ominaisuudet voivat mahdollistaa paremman ennusteen lapsen motorisen toiminnan ja motorisen kehityksen näkymistä.

HYPOTEESIT

Ensisijaiset hypoteesit ovat seuraavat:

• Imeväisillä, joilla on CP, käsien toiminta on heikentynyt, mikä liittyy heikentyneeseen myelinaatioon ja mikrorakenteen eheyteen ensisijaisesti kortikospinaalialueella.
• Vauvoilla, joilla on yksipuolinen aivovamma, käsien toiminta on epäsymmetristä, mikä liittyy epäsymmetriseen kortikospinaalikanavan mikrorakenteeseen ja myelinaatioon.

Toissijaiset hypoteesit ovat seuraavat:

• Vähentynyt käsien toiminta ja käsien toiminnan epäsymmetria liittyy myös:

  • heikentynyt myelinaatio ja mikrorakenteen eheys muilla tärkeillä motorisilla alueilla, kuten tyviganglioissa, motorisessa aivokuoressa, pikkuaivoissa ja valkoisen aineen alueilla
  • tyviganglioiden/sisäisen kapselin metabolinen profiili.
• Vauvoilla, joilla on CP, esiintyy heikentynyttä motorista toimintaa, mikä liittyy alentuneeseen myelinaatioon ja mikrorakenteen eheyteen keskeisillä motorisilla alueilla, kuten tyviganglioissa, motorisessa aivokuoressa, pikkuaivoissa ja valkoisen aineen alueilla, esim. kortikospinaalialueella.

Lisäksi normatiivista mallinnuskehystä, joka on samanlainen kuin lasten kasvukäyrät, käytetään selvittämään, kuinka yksittäiset vauvat, joilla on korkea CP-riski, poikkeavat normista eri aivotulosmittauksissa. Myös motorisen toiminnan kehittymisen ja aivojen rakenteellisten tulosmittausten väliset suhteet kartoitetaan, sillä kliinisesti käytettyjen arvioiden ja aivojen tulosmittareiden yksilöllisten käsien ja motoristen toimintojen eroista tiedetään vähän. Motoristen toimintojen kehittämiseen liittyvien aivojen tulosmittausten selvittäminen on ratkaisevan tärkeää varhaisten MRI-skannausten käyttämiseksi lääketieteellisissä arvioinneissa. Tällaiset mallit voivat auttaa ennustamaan lapsen motorisia taitoja ja niiden kehittymistä, mikä voi olla tärkeää tulevien interventioiden ohjaamisessa.

MENETELMÄT

NIBS-CP-tutkimuksessa käytetään seuraavia menetelmiä:

Magneettiresonanssikuvaus (MRI) MRI-protokolla koostuu useista erilaisista rakenteellisista MRI-sekvensseistä, diffuusiopainotteisesta kuvantamisesta ja MR-spektroskopiasta. Lapset skannataan 3 Teslan MR-skannerin avulla. MRI-protokolla kestää noin 45 minuuttia. Jos vauva/taapero liikkuu tietyn sekvenssin aikana, tietty jakso tehdään uudelleen, jos mahdollista. Tällaisissa tapauksissa protokolla voi kestää jopa 1 tunnin. Korvatulpat ja kuulokkeet auttavat minimoimaan skanneriin liittyvää melua, jota vauva/taapero kokee.

Rakennemagneettinen resonanssikuvaus (sMRI) antaa korkearesoluutioisia kuvia aivojen anatomiasta erilaisilla kontrasteilla (esim. T1-painotetut ja T2-painotetut kuvat). Tällainen skannaus mahdollistaa erilaisten aivomittausten, kuten tiettyjen aivoalueiden tilavuuksien ja aivokuoren paksuuden arvioiden, kvantifioinnin. Lisäksi sMRI tarjoaa kuvat, joita neuroradiologi lukee ja käyttää diagnostisesti.

Diffuusiopainotteinen kuvantaminen (DWI) antaa tietoa sekä harmaan että valkoisen aineen kudoksen mikrorakenteesta sekä rakenteellisesta liitettävyydestä.

Protoni-MR-spektroskopia (MRS) tuottaa tyviganglioiden/sisäisen kapselin alueen metabolisen profiilin, joka sisältää hermosolujen eheyden markkerit (esim. N-asetyyliaspartaatti ja glutamaatti) ja gliamarkkerit (esim. myoinositoli). Voxelit sisältävät vasemman tai oikean tyviganglion ja sisäisen kapselin aineenvaihduntaprofiilin kaappaamiseksi tällä alueella.

Sekvenssit järjestetään siten, että tärkeimmät sekvenssit (sMRI > DWI > MRS) hankitaan ensin, jotta voidaan optimoida mahdollisuudet saada diagnostisiin tarkoituksiin tarvittavat sekvenssit vauvoilla, joilla on suuri CP-riski, jotka tarvitsevat diagnostisen kuvan.

Neurologiset arvioinnit Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) -tutkimuksen suorittaa Hvidovren sairaalan lastenlääkäri tyypillisesti kehittyville vauvoille ja CP-EDIT-tutkimuksessa CP-riskissä oleville imeväisille.

Motoriset ja kognitiiviset arvioinnit

Tyypillisesti kehittyvien vauvojen motorisia ja kognitiivisia arviointeja tekevät Hvidovren sairaalan fysio- ja toimintaterapeutit. Imeväisille, joilla on CP-riski, suoritetaan samat testit CP-EDIT-protokollan puitteissa. Seuraavat motoriset ja kognitiiviset testit sisältyvät:

• Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
• Käsiarvioinnit vauvoille (HAI)
• Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 4th Edition (BSID-4)
• Peabody Developmental Motor Scales, 2nd Edition (PDMS-2)

Kyselylomakkeet

Neuropsykologiset tiedot kerätään seuraavilla vanhempien ilmoittamilla kyselylomakkeilla kaikilta osallistujilta (tyypillisesti kehittyvistä ja CP:n riskiryhmistä):

• Ages & Stages (ASQ). Kyselylomakkeita on kaksi, joista toinen arvioi motorista ja kognitiivista kehitystä ja toinen sosioemotionaalista kehitystä.
• Väestötiedot ja tausta

TUTKIMUSPERUSTEET

Tutkimuksen pääpiirteet tyypillisesti kehittyville imeväisille NIBS-CP: ssä:

NIBS-CP-tutkimus koostuu kolmesta arviointikierroksesta:

• Kierros 1 (sisältyy) 3–6 kuukauden iässä (vauvojen ikä voi vaihdella 2 kuukauden tai 11 kuukauden välillä), mukaan lukien MRI, HINE, AIMS, HAI sekä väestötiedot ja tausta.
• Kierros 2 12 kuukauden iässä, mukaan lukien MRI, AIMS, HAI, ASQ ja Demografiset tiedot ja tausta.
• Kierros 3 24 kuukauden iässä, mukaan lukien MRI, PDMS-2, ASQ, BSID-4 ja Demografiset tiedot ja tausta.

Tutkimussuunnitelma CP-EDIT:n osallistujille NIBS-CP:ssä:

CP-EDIT-tutkimukseen ilmoittautuneita perheitä pyydetään osallistumaan kolmeen MRI-kuvaukseen iässä 2–11 kuukautta (kierros 1, mukaan lukien), 12 kuukauden iässä (kierros 2, ensimmäinen seuranta) ja 24 kuukauden iässä (kierros 3, toinen seuranta) rinnakkain CP-EDITin kanssa. Osallistuminen NIBS-CP:hen sisältää vain MRI-skannaukset ja vanhempien ilmoittamat kyselyt (ASQ ja Demographs & Background).

TILASTOTIEDOT Pitkittäiset tiedot kerätään 200 lapsesta. Vauvojen kohortit ovat tyypillisesti pienempiä kuin aikuisten kohortit johtuen MR-skannauksen haasteista tässä ikäryhmässä (Korom et al., 2022). Skannausten onnistumisasteen odotetaan olevan noin 75 % sMRI:ssä, 60 % DWI:ssä ja 50 % MRS:ssä. Onnistumisprosentin lasku johtuu sekvenssien järjestyksestä, koska vauvojen heräämisen riski on suurempi mitä pidempi skannausaika on.

Tilastollisia analyyseja tehdään tilastollisilla ohjelmistotyökaluilla, kuten R ja SPSS, sekä kuva-analyysispesifisillä työkaluilla, kuten FreeSurfer ja FSL. Käytämme esimerkiksi kovarianssianalyysiä (ANCOVA) ja moninkertaista lineaarista regressiota poikkileikkausdatalle ja esimerkiksi lineaarisia sekamalleja, yleistettyjä additiivisia sekamalleja (GAMM) ja toistuvien mittausten varianssianalyysiä (ANOVA) pitkittäistietoihin.

CP-potilaiden kohortit ovat biologisesti ja kliinisesti heterogeenisiä. Siten ryhmien keskiarvojen erojen tutkimisen lisäksi käytetään normatiivista mallinnuskehystä (Rutherford et al., 2023, 2022) aivojen rakenteellisten mittareiden heterogeenisyyden kvantifiointiin kartoittamalla aivojen rakenteellisia muutoksia yksilötasolla. Normatiivinen mallintaminen on johtava työkalu tarkkuuslääketieteessä, sillä se mahdollistaa yksilötason erojen selvittämisen normatiivisen datan vertailumalliin verrattuna, samalla tavalla kuin lastenlääketieteen pituuden kasvukartoitus. Tässä normatiiviseen mallinnukseen sisältyy vaihtelun prosenttipisteiden kartoittaminen populaatiossa aivomittausten kartoituksessa tai esimerkiksi aivomittojen ja motorisen toiminnan välillä. Julkisesti saatavilla olevia tietojoukkoja, kuten Healthy Brain and Child Development (HBCD) -tutkimusta, käytetään harjoitustietoaineistomme parantamiseen. Kaikissa MRI-malleissa käytetään kovariaatteina ikää, sukupuolta ja muuttujia, jotka arvioivat kohteen liikettä MRI:n aikana.