Neuroimaging av spädbarn under naturlig sömn för att bedöma typisk utveckling och cerebral pares (NIBS-CP)

Diagnostisk magnetisk resonanstomografi (MRT) av nyfödda och spädbarn med misstänkt hjärnskada bygger idag på konventionella strukturella MR-bilder med fokus på att identifiera större strukturell hjärnpatologi. Avancerade MR-sekvenser, såsom avancerad diffusionsvägd bildbehandling, kan dock vara mer känsliga för att upptäcka hjärnskador. NeuroImaging av spädbarn under naturlig sömn för att bedöma typisk utveckling och CP (NIBS-CP) studie är en longitudinell kohortstudie av spädbarn och småbarn i åldern 3-24 månader, som syftar till att studera tidig hjärnutveckling hos spädbarn med risk för cerebral pares (CP) och typiskt utvecklande spädbarn med hjälp av avancerade MRI-sekvenser. NIBS-CP-kohorten består av:

1. Spädbarn i riskzonen för CP, rekryterade från Cerebral Palsy: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   Den pågående danska CP-EDIT av huvudforskaren professor Christina Høi-Hansen är registrerad hos ClinicalTrials.gov ID NCT05835674. CP-EDIT kommer att registrera 160 spädbarn i åldern 3-11 månader med CP eller hög risk för CP. Spädbarn kommer att följas longitudinellt med ett stort batteri av motoriska, neurologiska och kognitiva bedömningar under de första två åren av livet. Dessutom innehåller CP-EDIT information från patientjournaler om diagnostisk MR, men CP-EDIT inkluderar inte insamling av MR-undersökningar som en del av studien. För spädbarn som är inskrivna i CP-EDIT inkluderar deltagande i NIBS-CP endast avancerade MR-undersökningar och föräldrarapporterade frågeformulär. Alla neurologiska, motoriska och kognitiva bedömningar kommer att genomföras i CP-EDIT.

2. Typiskt utvecklande spädbarn, rekryterade specifikt för NIBS-CP. För dessa spädbarn inkluderar deltagande i NIBS-CP avancerade MR-undersökningar, neurologiska, motoriska och kognitiva bedömningar (liknande de som ingår i CP-EDIT) och föräldrarapporterade frågeformulär. NIBS-CP tillhandahåller en kontrollkohort av typiskt utvecklade spädbarn som kommer att ge upphov till ett normativt danskt urval av tidig hjärnutveckling till spädbarn med hög risk för CP, eftersom CP-EDIT inte inkluderar en kontrollkohort av typiskt utvecklade spädbarn.

MÅL

NIBS-CP-projektet syftar till att:

1. Upprätta procedurer för spädbarns- och småbarns-MR under naturlig sömn utan användning av sedering eller GA på Hvidovre sjukhus.
2. Använd avancerade MR-sekvenser för att skanna spädbarn och småbarn, t.ex. avancerad diffusionsvägd bildbehandling, högupplöst strukturell MR och MR-spektroskopi, som sannolikt är mer känsliga för att upptäcka hjärnskador och skador än konventionell diagnostisk MR.

3. Initiera en kohort av typiskt utvecklande spädbarn och småbarn, och utför longitudinell avancerad MRT av spädbarn med hög risk för CP. NIBS-CP-kohorten kommer att användas för att:

   • Upprätta en datauppsättning av normativt material för tidig hjärnutveckling hos danska barn.
   • Genomför normativ modellering av typisk och atypisk tidig hjärnutveckling, det vill säga analogt med tillväxtdiagram, för att informera om skillnader i hjärnans utveckling på nivån för ett enskilt barn.
   • Kartlägga samband mellan tidig hjärnutveckling, och motorisk funktion och utveckling. Att identifiera prediktiva egenskaper hos hjärnans struktur med MRT är nyckeln till den framtida användningen av tidig MRT i den kliniska upparbetningen, eftersom dessa egenskaper kan möjliggöra en bättre förutsägelse av utsikterna för motorisk funktion och motorisk utveckling hos barnet.

HYPOTESER

De primära hypoteserna är att:

• Spädbarn med CP kommer att visa nedsatt handfunktion vilket relaterar till minskad myelinisering och mikrostrukturell integritet främst i kortikospinalkanalen.
• Spädbarn med ensidiga hjärnskador kommer att visa asymmetrisk handfunktion, vilket kommer att vara kopplat till asymmetrisk kortikospinalkanals mikrostruktur och myelinisering.

De sekundära hypoteserna är att:

• Minskad handfunktion och handfunktionsasymmetri kommer också att vara relaterade till:

  • minskad myelinisering och mikrostrukturell integritet i andra viktiga motoriska regioner, såsom basala ganglierna, motorisk cortex, cerebellum och vita substanser.
  • den metaboliska profilen för basalganglierna/inre kapseln.
• Spädbarn med CP kommer att visa minskad grovmotorisk funktion, vilket relaterar till minskad myelinisering och mikrostrukturell integritet i nyckelmotoriska regioner, såsom basala ganglierna, motorisk cortex, cerebellum och vita substanser, t.ex. kortikospinalkanalen.

Vidare kommer det normativa modelleringsramverket, liknande pediatriska tillväxtkurvor, att användas för att belysa hur enskilda spädbarn med hög risk för CP avviker från normen på olika hjärnresultatmått. Sambanden mellan utvecklande motorisk funktion och hjärnans strukturella utfallsmått kommer också att kartläggas, då man vet lite om hur individuella skillnader i hand och motoriska funktioner hos de kliniskt använda bedömningarna med hjärnans utfallsmått. Att klarlägga hjärnresultatmått som relaterar till utveckling av motoriska funktioner är avgörande för att använda tidiga MR-undersökningar i medicinska utvärderingar. Sådana mönster kan hjälpa till att förutsäga ett barns motoriska färdigheter och hur dessa kan utvecklas, vilket kan vara viktigt för att styra framtida insatser.

METODER

Följande metoder kommer att användas för NIBS-CP-studien:

Magnetic Resonance Imaging (MRT) MRT-protokollet består av flera olika strukturella MRI-sekvenser, diffusionsvägd avbildning och MR-spektroskopi. Barn kommer att skannas med en 3 Tesla MR-skanner. MRT-protokollet tar cirka 45 minuter. Om spädbarnet/småbarnet rör sig under en specifik sekvens kommer den specifika sekvensen att göras om, om möjligt. I sådana fall kan protokollet ta upp till 1 timme. Öronproppar och hörlurar hjälper till att minimera det skannerrelaterade bruset som spädbarnet/småbarnet upplever.

Strukturell magnetisk resonanstomografi (sMRI) ger högupplösta bilder av hjärnans anatomi med olika kontraster (t.ex. T1-viktade och T2-vägda bilder). Denna typ av skanning möjliggör kvantifiering av olika hjärnmått, såsom volymer av specifika hjärnregioner och uppskattningar av kortikal tjocklek. Dessutom tillhandahåller sMRI bilderna som neuroradiologen kommer att läsa och använda diagnostiskt.

Diffusionsviktad avbildning (DWI) ger information om mikrostrukturen hos både grå och vit substans samt strukturell anslutning.

Proton MR-spektroskopi (MRS) kommer att ge en metabol profil av basalganglierna/interna kapselregionen, inklusive markörer för neuronal integritet (t.ex. N-acetyl-aspartat och glutamat) och gliamarkörer (t.ex. myoinositol). Voxels kommer att inkludera vänster eller höger basalganglier och inre kapsel, för att fånga den metaboliska profilen i denna region.

Sekvenser kommer att ordnas så att de viktigaste sekvenserna (sMRI > DWI > MRS) skaffas först, för att optimera chanserna att få de sekvenser som behövs för diagnostiska syften för de spädbarn med hög risk för CP som behöver en diagnostisk skanning.

Neurologiska bedömningar Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) kommer att utföras av en barnläkare vid Hvidovre Hospital för de typiskt utvecklade spädbarnen och inom CP-EDIT-studien för spädbarn med risk för CP.

Motoriska och kognitiva bedömningar

Motoriska och kognitiva bedömningar av de typiskt utvecklade spädbarnen kommer att genomföras av sjukgymnaster och arbetsterapeuter vid Hvidovre sjukhus. Spädbarn med risk för CP kommer att genomgå samma tester inom CP-EDIT-protokollet. Följande motoriska och kognitiva tester ingår:

• Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
• Handbedömningar för spädbarn (HAI)
• Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 4:e upplagan (BSID-4)
• Peabody Developmental Motor Scales, 2nd Edition (PDMS-2)

Frågeformulär

Neuropsykologiska data kommer att samlas in med hjälp av följande föräldrarapporterade frågeformulär för alla deltagare (vanligtvis utvecklande och i riskzonen för CP):

• Åldrar och stadier (ASQ). Det finns två frågeformulär, ett som bedömer motorisk och kognitiv utveckling och ett som bedömer socioemotionell utveckling.
• Demografi & bakgrund

STUDIESKORT

Studieöversikt för de typiskt utvecklade spädbarnen i NIBS-CP:

NIBS-CP-studien består av tre bedömningsomgångar:

• Omgång 1 (inkludering) vid åldern 3-6 månader (spädbarn kan variera från åldern 2 månader eller till 11 månader), inklusive MRI, HINE, AIMS, HAI och Demografi och bakgrund.
• Omgång 2 vid 12 månaders ålder, inklusive MRI, AIMS, HAI, ASQ och Demografi och bakgrund.
• Omgång 3 vid 24 månaders ålder, inklusive MRT, PDMS-2, ASQ, BSID-4 och Demografi och bakgrund.

Studieöversikt för CP-EDIT-deltagare i NIBS-CP:

Familjer som är inskrivna i CP-EDIT kommer att uppmanas att delta i tre MR-undersökningar vid ålder 2-11 månader (omgång 1, inkludering), ålder 12 månader (omgång 2, första uppföljning) och ålder 24 månader (omgång 3, andra uppföljning) parallellt med CP-EDIT. Deltagande i NIBS-CP inkluderar endast MR-undersökningar och föräldrarapporterade frågeformulär (ASQ och Demografi & Bakgrund).

STATISTISKA KONSIDARATIONER Longitudinella data kommer att samlas in från 200 spädbarn. Spädbarnskohorter är vanligtvis mindre än vuxenkohorter på grund av utmaningarna med MR-skanning i denna åldersgrupp (Korom et al., 2022). Framgångsfrekvensen för skanningarna förväntas vara cirka 75 % för sMRI, 60 % för DWI och 50 % för MRS. Minskningen av framgångsfrekvensen beror på sekvensernas ordning, med tanke på den högre risken för att spädbarn vaknar desto längre skanningstiden.

Statistiska analyser kommer att utföras i statistiska mjukvaruverktyg, såsom R och SPSS, och i bildanalysspecifika verktyg, såsom FreeSurfer och FSL. Vi kommer att använda t.ex. analys av kovarians (ANCOVA) och multipel linjär regression för tvärsnittsdata, och t.ex. linjära blandade modeller, generaliserade additiv blandade modeller (GAMM) och variansanalys av upprepade mätningar (ANOVA) för longitudinella data

CP-patientkohorter är biologiskt och kliniskt heterogena. Förutom att undersöka skillnader i gruppgenomsnitt, kommer det normativa modelleringsramverket att användas (Rutherford et al., 2023, 2022) för att kvantifiera heterogenitet i strukturella hjärnmått genom att kartlägga strukturella hjärnförändringar på individnivå. Normativ modellering är ett ledande verktyg inom precisionsmedicin, eftersom det gör det möjligt att belysa skillnader på individnivå, kartlagda i förhållande till en referensmodell av normativa data, liknande höjdtillväxtkartläggning inom pediatrisk medicin. Här innebär normativ modellering att kartlägga percentiler av variation över en population i termer av kartläggningar av hjärnmått, eller t.ex. mellan hjärnmått och motorisk funktion. Allmänt tillgängliga datauppsättningar, som studien Healthy Brain and Child Development (HBCD), kommer att användas för att förbättra vår träningsdatauppsättning. I alla modeller med MRT, ålder, kön och variabler kommer uppskattning av motivets rörelse under MRT att användas som kovariater.