Neuroimaging van baby's tijdens de natuurlijke slaap om de typische ontwikkeling en hersenverlamming te beoordelen (NIBS-CP)

Diagnostische magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van pasgeborenen en zuigelingen met vermoedelijke hersenbeschadiging is tegenwoordig gebaseerd op conventionele structurele MR-beelden met de nadruk op het identificeren van belangrijke structurele hersenpathologie. Geavanceerde MRI-sequenties, zoals geavanceerde diffusiegewogen beeldvorming, kunnen echter gevoeliger zijn voor het detecteren van hersenbeschadiging. De NeuroImaging of Babies tijdens natuurlijke slaap om de typische ontwikkeling en CP te beoordelen (NIBS-CP) is een longitudinaal cohortonderzoek bij zuigelingen en peuters van 3 tot 24 maanden, gericht op het bestuderen van de vroege hersenontwikkeling bij zuigelingen die risico lopen op hersenverlamming (CP). en doorgaans ontwikkelende baby's met behulp van geavanceerde MRI-sequenties. Het NIBS-CP-cohort bestaat uit:

1. Baby's die risico lopen op CP, gerekruteerd uit de Cerebral Palsy: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   De lopende Deense CP-EDIT van hoofdonderzoeker professor Christina Høi-Hansen is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov ID NCT05835674. CP-EDIT zal 160 baby's in de leeftijd van 3-11 maanden met CP of een hoog risico op CP inschrijven. Baby's zullen gedurende de eerste twee levensjaren longitudinaal worden gevolgd met een grote reeks motorische, neurologische en cognitieve beoordelingen. Daarnaast bevat CP-EDIT informatie uit patiëntentijdschriften over diagnostische MRI, maar CP-EDIT omvat niet het verzamelen van MRI-scans als onderdeel van het onderzoek. Voor baby's die deelnemen aan CP-EDIT omvat deelname aan NIBS-CP alleen geavanceerde MRI-scans en door ouders gerapporteerde vragenlijsten. Alle neurologische, motorische en cognitieve beoordelingen zullen worden uitgevoerd in CP-EDIT.

2. Typisch ontwikkelende baby's, specifiek gerecruteerd voor NIBS-CP. Voor deze baby's omvat deelname aan NIBS-CP geavanceerde MRI-scans, neurologische, motorische en cognitieve beoordelingen (vergelijkbaar met die in CP-EDIT) en door ouders gerapporteerde vragenlijsten. NIBS-CP biedt een controlecohort van zich normaal ontwikkelende zuigelingen die aanleiding zullen geven tot een normatieve Deense steekproef van vroege hersenontwikkeling voor zuigelingen met een hoog risico op CP, aangezien CP-EDIT geen controlecohort van zich normaal ontwikkelende zuigelingen omvat.

DOEL

Het NIBS-CP-project heeft tot doel:

1. In het Hvidovre-ziekenhuis procedures opzetten voor MRI van baby's en peuters tijdens de natuurlijke slaap zonder gebruik van sedatie of GA.
2. Gebruik geavanceerde MRI-sequenties voor het scannen van baby's en peuters, bijvoorbeeld geavanceerde diffusiegewogen beeldvorming, structurele MRI met hoge resolutie en MR-spectroscopie, die waarschijnlijk gevoeliger zijn bij het detecteren van hersenletsel en schade dan conventionele diagnostische MRI.

3. Start een cohort van zich normaal ontwikkelende baby's en peuters en voer longitudinale geavanceerde MRI uit van baby's met een hoog risico op CP. Het NIBS-CP-cohort zal worden gebruikt om:

   • Opzetten van een dataset van normatief materiaal over de vroege hersenontwikkeling van Deense kinderen.
   • Normatieve modellering uitvoeren van typische en atypische vroege hersenontwikkeling, d.w.z. analoog aan groeigrafieken, om informatie te verschaffen over verschillen in hersenontwikkeling op het niveau van een enkel kind.
   • Breng relaties in kaart tussen de vroege hersenontwikkeling en de motorische functie en ontwikkeling. Het identificeren van voorspellende kenmerken van de hersenstructuur met MRI is de sleutel tot het toekomstige gebruik van vroege MRI in de klinische onderzoeken, omdat deze kenmerken een betere voorspelling van de vooruitzichten van de motorische functie en motorische ontwikkeling van het kind mogelijk kunnen maken.

HYPOTHESEN

De primaire hypothesen zijn dat:

• Baby's met CP zullen een verminderd handfunctioneren vertonen, wat verband houdt met verminderde myelinisatie en microstructurele integriteit, voornamelijk in het corticospinale kanaal.
• Baby's met eenzijdig hersenletsel zullen een asymmetrische handfunctie vertonen, die verband zal houden met de asymmetrische microstructuur van het corticospinale kanaal en myelinisatie.

De secundaire hypothesen zijn dat:

• Verminderde handfunctie en asymmetrie in handfunctie houden ook verband met:

  • verminderde myelinisatie en microstructurele integriteit in andere belangrijke motorische regio’s, zoals de basale ganglia, de motorische cortex, het cerebellum en de witte stofkanalen
  • het metabolische profiel van de basale ganglia/interne capsule.
• Baby's met CP zullen een verminderd grof motorisch functioneren vertonen, wat verband houdt met verminderde myelinisatie en microstructurele integriteit in belangrijke motorische regio's, zoals de basale ganglia, de motorische cortex, het cerebellum en de witte stofkanalen, bijvoorbeeld het corticospinale kanaal.

Bovendien zal het normatieve modelleringsraamwerk, vergelijkbaar met pediatrische groeicurves, worden gebruikt om te verduidelijken hoe individuele baby's met een hoog risico op CP afwijken van de norm op verschillende hersenuitkomstmaten. De relaties tussen het ontwikkelen van motorisch functioneren en structurele uitkomstmaten van de hersenen zullen ook in kaart worden gebracht, omdat er weinig bekend is over hoe individuele verschillen in hand- en motorfuncties van de klinisch gebruikte beoordelingen met de hersenuitkomsten samenhangen. Het ophelderen van hersenuitkomstmetingen die betrekking hebben op de ontwikkeling van motorische functies is cruciaal voor het gebruik van vroege MRI-scans bij medische evaluaties. Dergelijke patronen kunnen de motorische vaardigheden van een kind helpen voorspellen en hoe deze zich kunnen ontwikkelen, wat belangrijk kan zijn voor het sturen van toekomstige interventies.

METHODEN

Voor het NIBS-CP onderzoek zullen de volgende methoden worden gebruikt:

Magnetic Resonance Imaging (MRI) Het MRI-protocol bestaat uit verschillende structurele MRI-sequenties, diffusiegewogen beeldvorming en MR-spectroscopie. Kinderen worden gescand met een 3 Tesla MR-scanner. Het MRI-protocol duurt ongeveer 45 minuten. Als de baby/peuter tijdens een specifieke reeks beweegt, wordt de specifieke reeks indien mogelijk opnieuw uitgevoerd. In dergelijke gevallen kan het protocol maximaal 1 uur duren. Oordopjes en koptelefoons helpen het scannergeluid dat de baby/peuter ervaart te minimaliseren.

Structurele magnetische resonantiebeeldvorming (sMRI) geeft beelden met een hoge resolutie van de anatomie van de hersenen met verschillende contrasten (bijv. T1-gewogen en T2-gewogen beelden). Dit soort scannen maakt de kwantificering van verschillende hersenmetingen mogelijk, zoals volumes van specifieke hersengebieden en schattingen van de corticale dikte. Bovendien levert sMRI de beelden op die de neuroradioloog zal lezen en diagnostisch zal gebruiken.

Diffusie-gewogen beeldvorming (DWI) biedt informatie over de microstructuur van zowel grijze als witte stofweefsel, evenals structurele connectiviteit.

Proton MR-spectroscopie (MRS) zal een metabolisch profiel opleveren van de basale ganglia/interne capsuleregio, inclusief markers van neuronale integriteit (bijv. N-acetyl-aspartaat en glutamaat) en gliale markers (bijv. myoinositol). Voxels zullen de linker of rechter basale ganglia en de interne capsule omvatten, om het metabolische profiel in deze regio vast te leggen.

De sequenties zullen zo worden geordend dat de belangrijkste sequenties (sMRI > DWI > MRS) als eerste worden verkregen, om de kansen op het verkrijgen van de sequenties die nodig zijn voor diagnostische doeleinden te optimaliseren voor baby's met een hoog risico op CP die een diagnostische scan nodig hebben.

Neurologische beoordelingen Het Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) zal worden uitgevoerd door een kinderarts in het Hvidovre Hospital voor zuigelingen die zich normaal ontwikkelen en binnen de CP-EDIT-studie voor zuigelingen die risico lopen op CP.

Motorische en cognitieve beoordelingen

Motorische en cognitieve beoordelingen van normaal ontwikkelende baby's zullen worden uitgevoerd door fysiotherapeuten en ergotherapeuten in het Hvidovre Ziekenhuis. Baby's die risico lopen op CP zullen dezelfde tests ondergaan binnen het CP-EDIT-protocol. De volgende motorische en cognitieve tests zijn inbegrepen:

• Alberta babymotorische schaal (AIMS)
• Handbeoordelingen voor baby's (HAI)
• Bayley Schalen voor de ontwikkeling van baby's en peuters, 4e editie (BSID-4)
• Peabody ontwikkelingsmotorweegschaal, 2e editie (PDMS-2)

Vragenlijsten

Neuropsychologische gegevens zullen worden verzameld met behulp van de volgende door ouders gerapporteerde vragenlijsten voor alle deelnemers (die zich doorgaans ontwikkelen en risico lopen op CP):

• Leeftijden en fasen (ASQ). Er zijn twee vragenlijsten: een vragenlijst over de motorische en cognitieve ontwikkeling en een vragenlijst over de sociaal-emotionele ontwikkeling.
• Demografie en achtergrond

STUDIEOVERZICHT

Studieoverzicht voor de normaal ontwikkelende kinderen in NIBS-CP:

Het NIBS-CP onderzoek bestaat uit drie beoordelingsrondes:

• Ronde 1 (inclusie) op de leeftijd van 3-6 maanden (baby's kunnen variëren van 2 maanden tot 11 maanden), inclusief MRI, HINE, AIMS, HAI en demografie en achtergrond.
• Ronde 2 op de leeftijd van 12 maanden, inclusief MRI, AIMS, HAI, ASQ en demografie en achtergrond.
• Ronde 3 op de leeftijd van 24 maanden, inclusief MRI, PDMS-2, ASQ, BSID-4 en Demografie en achtergrond.

Studieoverzicht voor CP-EDIT-deelnemers aan NIBS-CP:

Gezinnen die deelnemen aan CP-EDIT zullen worden gevraagd om deel te nemen aan drie MRI-scans op de leeftijd van 2-11 maanden (ronde 1, inclusie), op de leeftijd van 12 maanden (ronde 2, eerste follow-up) en op de leeftijd van 24 maanden (ronde 3, tweede follow-up) parallel aan CP-EDIT. Deelname aan NIBS-CP omvat alleen MRI-scans en door ouders gerapporteerde vragenlijsten (ASQ en Demografie & Achtergrond).

STATISTISCHE OVERWEGINGEN Er zullen longitudinale gegevens worden verzameld van 200 baby's. Cohorten van baby's zijn doorgaans kleiner dan cohorten van volwassenen, vanwege de uitdagingen die gepaard gaan met MR-scanning in deze leeftijdsgroep (Korom et al., 2022). Het succespercentage van de scans zal naar verwachting ongeveer 75% bedragen voor sMRI, 60% voor DWI en 50% voor MRS. De afname van het succespercentage is te wijten aan de volgorde van de reeksen, gezien het grotere risico dat baby's wakker worden naarmate de scantijd langer duurt.

Statistische analyses zullen worden uitgevoerd in statistische softwaretools, zoals R en SPSS, en in beeldanalysespecifieke tools, zoals FreeSurfer en FSL. We zullen bijvoorbeeld analyse van covariantie (ANCOVA) en meervoudige lineaire regressie gebruiken voor cross-sectionele gegevens, en bijvoorbeeld lineaire gemengde modellen, gegeneraliseerde additieve gemengde modellen (GAMM) en herhaalde metingen van variantieanalyse (ANOVA) voor longitudinale gegevens

CP-patiëntencohorten zijn biologisch en klinisch heterogeen. Dus, naast het onderzoeken van verschillen in groepsgemiddelden, zal het normatieve modelleringsraamwerk worden gebruikt (Rutherford et al., 2023, 2022) om heterogeniteit in structurele hersenmetingen te kwantificeren door structurele hersenveranderingen op het niveau van het individu in kaart te brengen. Normatieve modellering is een toonaangevend hulpmiddel in de precisiegeneeskunde, omdat het de mogelijkheid biedt verschillen op individueel niveau op te helderen, in kaart gebracht in relatie tot een referentiemodel van normatieve gegevens, vergelijkbaar met het in kaart brengen van lengtegroei in de kindergeneeskunde. Hier omvat normatieve modellering het in kaart brengen van variatiepercentielen binnen een populatie in termen van het in kaart brengen van hersenmetingen, of bijvoorbeeld tussen hersenmetingen en motorisch functioneren. Openbaar beschikbare datasets, zoals de Healthy Brain and Child Development (HBCD) studie, zullen worden gebruikt om onze trainingsdataset te verbeteren. In alle modellen met MRI zullen leeftijd, geslacht en variabelen die de beweging van het onderwerp tijdens MRI schatten, als covariabelen worden gebruikt.