Neuroimaging von Babys im natürlichen Schlaf zur Beurteilung der typischen Entwicklung und Zerebralparese (NIBS-CP)

Die diagnostische Magnetresonanztomographie (MRT) von Neugeborenen und Säuglingen mit Verdacht auf eine Hirnschädigung basiert heute auf herkömmlichen strukturellen MR-Bildern, wobei der Schwerpunkt auf der Identifizierung schwerwiegender struktureller Hirnpathologien liegt. Fortgeschrittene MRT-Sequenzen, wie beispielsweise die erweiterte diffusionsgewichtete Bildgebung, können jedoch empfindlicher für die Erkennung von Hirnschäden sein. Die NeuroImaging-Studie von Babys während des natürlichen Schlafs zur Beurteilung der typischen Entwicklung und CP (NIBS-CP) ist eine longitudinale Kohortenstudie an Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 3 bis 24 Monaten, die darauf abzielt, die frühe Gehirnentwicklung bei Säuglingen zu untersuchen, bei denen das Risiko einer Zerebralparese (CP) besteht. und typischerweise sich entwickelnde Säuglinge mithilfe fortgeschrittener MRT-Sequenzen. Die NIBS-CP-Kohorte besteht aus:

1. Säuglinge mit CP-Risiko, rekrutiert aus der Cerebral Palsy: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   Das laufende dänische CP-EDIT der Hauptforscherin Professorin Christina Høi-Hansen ist bei ClinicalTrials.gov registriert ID NCT05835674. CP-EDIT wird 160 Säuglinge im Alter von 3 bis 11 Monaten mit CP oder hohem CP-Risiko aufnehmen. Säuglinge werden in den ersten beiden Lebensjahren mit einer großen Anzahl motorischer, neurologischer und kognitiver Untersuchungen in Längsrichtung beobachtet. Darüber hinaus enthält CP-EDIT Informationen aus Patiententagebüchern zur diagnostischen MRT, CP-EDIT umfasst jedoch nicht die Sammlung von MRT-Scans als Teil der Studie. Für Kleinkinder, die an CP-EDIT teilnehmen, umfasst die Teilnahme an NIBS-CP nur erweiterte MRT-Scans und von den Eltern gemeldete Fragebögen. Alle neurologischen, motorischen und kognitiven Beurteilungen werden in CP-EDIT durchgeführt.

2. Typischerweise entwickeln sich Säuglinge, die speziell für NIBS-CP rekrutiert werden. Für diese Säuglinge umfasst die Teilnahme an NIBS-CP erweiterte MRT-Scans, neurologische, motorische und kognitive Beurteilungen (ähnlich denen, die in CP-EDIT enthalten sind) und von den Eltern gemeldete Fragebögen. NIBS-CP stellt eine Kontrollkohorte von sich typischerweise entwickelnden Säuglingen zur Verfügung, die zu einer normativen dänischen Stichprobe der frühen Gehirnentwicklung von Säuglingen mit hohem CP-Risiko führt, da CP-EDIT keine Kontrollkohorte von sich typischerweise entwickelnden Säuglingen umfasst.

ZIELE

Das NIBS-CP-Projekt zielt darauf ab:

1. Etablierung von Verfahren für die MRT von Säuglingen und Kleinkindern im natürlichen Schlaf ohne Sedierung oder GA im Hvidovre-Krankenhaus.
2. Nutzen Sie fortschrittliche MRT-Sequenzen zum Scannen von Säuglingen und Kleinkindern, z. B. fortschrittliche diffusionsgewichtete Bildgebung, hochauflösende strukturelle MRT und MR-Spektroskopie, die bei der Erkennung von Hirnverletzungen und -schäden wahrscheinlich empfindlicher sind als die herkömmliche diagnostische MRT.

3. Stellen Sie eine Kohorte von sich typischerweise entwickelnden Säuglingen und Kleinkindern zusammen und führen Sie eine longitudinale fortgeschrittene MRT von Säuglingen mit hohem CP-Risiko durch. Die NIBS-CP-Kohorte wird verwendet, um:

   • Erstellen Sie einen Datensatz mit normativem Material zur frühen Gehirnentwicklung dänischer Kinder.
   • Führen Sie eine normative Modellierung der typischen und atypischen frühen Gehirnentwicklung durch, d. h. analog zu Wachstumsdiagrammen, um Informationen über Unterschiede in der Gehirnentwicklung auf der Ebene eines einzelnen Kindes zu erhalten.
   • Kartieren Sie die Beziehungen zwischen der frühen Gehirnentwicklung sowie der motorischen Funktion und Entwicklung. Die Identifizierung prädiktiver Merkmale der Gehirnstruktur mittels MRT ist der Schlüssel für den zukünftigen Einsatz der Früh-MRT in der klinischen Untersuchung, da diese Merkmale eine bessere Vorhersage der Aussichten auf die motorische Funktion und motorische Entwicklung des Kindes ermöglichen können.

Hypothesen

Die primären Hypothesen lauten:

• Säuglinge mit CP zeigen eine eingeschränkte Handfunktion, die mit einer verminderten Myelinisierung und mikrostrukturellen Integrität vor allem im Kortikospinaltrakt zusammenhängt.
• Säuglinge mit einseitigen Hirnverletzungen weisen eine asymmetrische Handfunktion auf, die mit einer asymmetrischen Mikrostruktur und Myelinisierung des Kortikospinaltrakts verbunden ist.

Die Sekundärhypothesen lauten:

• Eine verminderte Handfunktion und Handfunktionsasymmetrie hängen auch mit Folgendem zusammen:

  • verminderte Myelinisierung und mikrostrukturelle Integrität in anderen wichtigen motorischen Regionen, wie den Basalganglien, dem motorischen Kortex, dem Kleinhirn und den Bahnen der weißen Substanz
  • das Stoffwechselprofil der Basalganglien/inneren Kapsel.
• Säuglinge mit CP zeigen eine verminderte grobmotorische Funktion, was mit einer verminderten Myelinisierung und mikrostrukturellen Integrität in wichtigen motorischen Regionen wie den Basalganglien, dem motorischen Kortex, dem Kleinhirn und den Bahnen der weißen Substanz, z. B. dem Kortikospinaltrakt, zusammenhängt.

Darüber hinaus wird der normative Modellierungsrahmen, ähnlich den pädiatrischen Wachstumskurven, verwendet, um zu klären, wie einzelne Säuglinge mit hohem CP-Risiko bei unterschiedlichen Gehirnergebnismessungen von der Norm abweichen. Die Zusammenhänge zwischen der Entwicklung motorischer Funktionen und den Ergebnismaßen für die Gehirnstruktur werden ebenfalls kartiert, da wenig darüber bekannt ist, wie individuelle Unterschiede in den Hand- und Motorfunktionen der klinisch verwendeten Beurteilungen mit den Ergebnismaßen für das Gehirn zusammenhängen. Die Aufklärung von Gehirnergebnismessungen, die sich auf die Entwicklung motorischer Funktionen beziehen, ist für die Verwendung früher MRT-Scans in medizinischen Untersuchungen von entscheidender Bedeutung. Solche Muster könnten helfen, die motorischen Fähigkeiten eines Kindes und deren Entwicklung vorherzusagen, was für die Steuerung zukünftiger Interventionen wichtig sein könnte.

METHODEN

Die folgenden Methoden werden für die NIBS-CP-Studie verwendet:

Magnetresonanztomographie (MRT) Das MRT-Protokoll besteht aus mehreren verschiedenen strukturellen MRT-Sequenzen, diffusionsgewichteter Bildgebung und MR-Spektroskopie. Kinder werden mit einem 3-Tesla-MR-Scanner gescannt. Das MRT-Protokoll dauert etwa 45 Minuten. Wenn sich der Säugling/Kleinkind während einer bestimmten Sequenz bewegt, wird die spezifische Sequenz nach Möglichkeit wiederholt. In solchen Fällen kann das Protokoll bis zu 1 Stunde dauern. Ohrstöpsel und Kopfhörer tragen dazu bei, den Scanner-bedingten Lärm für den Säugling/Kleinkind zu minimieren.

Die strukturelle Magnetresonanztomographie (sMRT) liefert hochauflösende Bilder der Gehirnanatomie mit unterschiedlichen Kontrasten (z. B. T1-gewichtete und T2-gewichtete Bilder). Diese Art des Scannens ermöglicht die Quantifizierung verschiedener Hirnmaße, wie zum Beispiel das Volumen bestimmter Hirnregionen und Schätzungen der Kortikalisdicke. Darüber hinaus liefert die sMRT die Bilder, die der Neuroradiologe auswertet und diagnostisch nutzt.

Die diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) liefert Informationen über die Mikrostruktur sowohl des Gewebes der grauen als auch der weißen Substanz sowie der strukturellen Konnektivität.

Protonen-MR-Spektroskopie (MRS) liefert ein Stoffwechselprofil der Basalganglien/inneren Kapselregion, einschließlich Markern der neuronalen Integrität (z. B. N-Acetyl-Aspartat und Glutamat) und Glia-Markern (z. B. Myoinositol). Voxel umfassen die linken oder rechten Basalganglien und die innere Kapsel, um das Stoffwechselprofil in dieser Region zu erfassen.

Die Sequenzen werden so geordnet, dass die wichtigsten Sequenzen (sMRT > DWI > MRS) zuerst erfasst werden, um die Chancen zu optimieren, die für Diagnosezwecke erforderlichen Sequenzen für Säuglinge mit hohem CP-Risiko zu erhalten, die einen diagnostischen Scan benötigen.

Neurologische Untersuchungen Die Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) wird von einem Kinderarzt im Hvidovre-Krankenhaus für die sich typischerweise entwickelnden Säuglinge und im Rahmen der CP-EDIT-Studie für die Säuglinge mit CP-Risiko durchgeführt.

Motorische und kognitive Beurteilungen

Motorische und kognitive Beurteilungen der sich typischerweise entwickelnden Säuglinge werden von Physio- und Ergotherapeuten im Hvidovre-Krankenhaus durchgeführt. Säuglinge mit CP-Risiko werden im Rahmen des CP-EDIT-Protokolls denselben Tests unterzogen. Folgende motorische und kognitive Tests sind enthalten:

• Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
• Handbeurteilungen für Kleinkinder (HAI)
• Bayley-Skalen zur Säuglings- und Kleinkindentwicklung, 4. Auflage (BSID-4)
• Peabody Developmental Motor Scales, 2. Auflage (PDMS-2)

Fragebögen

Neuropsychologische Daten werden mithilfe der folgenden von den Eltern gemeldeten Fragebögen für alle Teilnehmer (in der Regel Entwicklungs- und CP-Risikopatienten) erfasst:

• Alter und Stadien (ASQ). Es gibt zwei Fragebögen, einen zur Beurteilung der motorischen und kognitiven Entwicklung und einen zur Beurteilung der sozioemotionalen Entwicklung.
• Demografie und Hintergrund

STUDIENÜBERSICHT

Studienübersicht für die sich typischerweise entwickelnden Säuglinge bei NIBS-CP:

Die NIBS-CP-Studie besteht aus drei Bewertungsrunden:

• Runde 1 (Einschluss) im Alter von 3–6 Monaten (Säuglinge können zwischen 2 und 11 Monaten alt sein), einschließlich MRT, HINE, AIMS, HAI und Demografie und Hintergrund.
• Runde 2 im Alter von 12 Monaten, einschließlich MRT, AIMS, HAI, ASQ und Demografie und Hintergrund.
• Runde 3 im Alter von 24 Monaten, einschließlich MRT, PDMS-2, ASQ, BSID-4 und Demografie und Hintergrund.

Studienübersicht für CP-EDIT-Teilnehmer in NIBS-CP:

Familien, die an CP-EDIT teilnehmen, werden gebeten, an drei MRT-Scans im Alter von 2–11 Monaten (Runde 1, Einschluss), im Alter von 12 Monaten (Runde 2, erste Nachuntersuchung) und im Alter von 24 Monaten (Runde 3, zweite) teilzunehmen Follow-up) parallel zu CP-EDIT. Die Teilnahme an NIBS-CP umfasst nur MRT-Scans und von den Eltern gemeldete Fragebögen (ASQ und Demografie und Hintergrund).

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN Längsschnittdaten werden von 200 Säuglingen gesammelt. Säuglingskohorten sind in der Regel kleiner als Erwachsenenkohorten, da die MRT-Untersuchung dieser Altersgruppe mit Herausforderungen verbunden ist (Korom et al., 2022). Die Erfolgsquote der Scans wird voraussichtlich bei etwa 75 % für sMRT, 60 % für DWI und 50 % für MRS liegen. Der Rückgang der Erfolgsquote ist auf die Reihenfolge der Sequenzen zurückzuführen, da das Risiko, dass Säuglinge aufwachen, umso höher ist, je länger die Scandauer ist.

Statistische Analysen werden in statistischen Softwaretools wie R und SPSS sowie in bildanalysespezifischen Tools wie FreeSurfer und FSL durchgeführt. Wir werden z. B. Kovarianzanalyse (ANCOVA) und multiple lineare Regression für Querschnittsdaten verwenden und z. B. lineare gemischte Modelle, verallgemeinerte additive gemischte Modelle (GAMM) und Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) für Längsschnittdaten

Kohorten von CP-Patienten sind biologisch und klinisch heterogen. Zusätzlich zur Untersuchung von Unterschieden in Gruppendurchschnitten wird daher der normative Modellierungsrahmen verwendet (Rutherford et al., 2023, 2022), um die Heterogenität bei strukturellen Gehirnmessungen zu quantifizieren, indem strukturelle Gehirnveränderungen auf der Ebene des Individuums abgebildet werden. Die normative Modellierung ist ein führendes Werkzeug in der Präzisionsmedizin, da sie die Aufklärung von Unterschieden auf individueller Ebene ermöglicht, indem sie in Bezug auf ein Referenzmodell normativer Daten abgebildet wird, ähnlich der Höhenwachstumstabelle in der Kindermedizin. Bei der normativen Modellierung geht es hier um die Darstellung von Perzentilen der Variation innerhalb einer Population im Hinblick auf Abbildungen von Gehirnmaßen, oder z. B. zwischen Gehirnmaßen und motorischen Funktionen. Öffentlich verfügbare Datensätze, wie die HBCD-Studie (Healthy Brain and Child Development), werden zur Verbesserung unseres Trainingsdatensatzes verwendet. In allen Modellen mit MRT werden Alter, Geschlecht und Variablen zur Schätzung der Bewegung des Subjekts während der MRT als Kovariaten verwendet.