Neurozobrazení miminek během přirozeného spánku k posouzení typického vývoje a dětské mozkové obrny (NIBS-CP)

Diagnostické zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) novorozenců a kojenců s podezřením na poškození mozku je dnes založeno na konvenčních strukturálních MR obrazech se zaměřením na identifikaci hlavní strukturální mozkové patologie. Pokročilé MRI sekvence, jako je pokročilé difúzně vážené zobrazování, však mohou být citlivější na detekci poškození mozku. Studie NeuroImaging of Babies během přirozeného spánku k posouzení typického vývoje a studie CP (NIBS-CP) je longitudinální kohortová studie kojenců a batolat ve věku 3–24 měsíců, jejímž cílem je studovat časný vývoj mozku u kojenců s rizikem dětské mozkové obrny (CP). a typicky vyvíjející se kojenci používající pokročilé MRI sekvence. Kohorta NIBS-CP se skládá z:

1. Kojenci s rizikem CP, přijatí ze studie Dětská mozková obrna: Včasná diagnostika a intervence (CP-EDIT).

   Probíhající dánský CP-EDIT od hlavní výzkumnice profesorky Christiny Høi-Hansenové je registrován u ClinicalTrials.gov ID NCT05835674. CP-EDIT zapíše 160 kojenců ve věku 3-11 měsíců s CP nebo vysokým rizikem CP. Kojenci budou během prvních dvou let života longitudinálně sledováni s velkou baterií motorických, neurologických a kognitivních hodnocení. Kromě toho CP-EDIT obsahuje informace z časopisů pacientů o diagnostické MRI, ale CP-EDIT nezahrnuje sběr skenů MRI jako součást studie. U kojenců zapsaných do CP-EDIT zahrnuje účast v NIBS-CP pouze pokročilá vyšetření magnetickou rezonancí a dotazníky hlášené rodiči. Všechna neurologická, motorická a kognitivní hodnocení budou prováděna v CP-EDIT.

2. Typicky se vyvíjející kojenci, rekrutovaní speciálně pro NIBS-CP. U těchto dětí zahrnuje účast v NIBS-CP pokročilá vyšetření magnetickou rezonancí, neurologická, motorická a kognitivní hodnocení (podobná těm, která jsou součástí CP-EDIT) a dotazníky hlášené rodiči. NIBS-CP poskytuje kontrolní kohortu typicky se vyvíjejících kojenců, která dá vzniknout normativnímu dánskému vzorku raného vývoje mozku u kojenců s vysokým rizikem CP, protože CP-EDIT nezahrnuje kontrolní kohortu typicky se vyvíjejících kojenců.

CÍLE

Cílem projektu NIBS-CP je:

1. Zaveďte postupy pro magnetickou rezonanci kojenců a batolat během přirozeného spánku bez použití sedace nebo GA v nemocnici Hvidovre.
2. Používejte pokročilé MRI sekvence pro skenování kojenců a batolat, např. pokročilé difúzně vážené zobrazování, strukturní MRI s vysokým rozlišením a MR spektroskopii, které jsou pravděpodobně citlivější při detekci poranění a poškození mozku než konvenční diagnostická MRI.

3. Iniciujte kohortu typicky se vyvíjejících kojenců a batolat a proveďte longitudinální pokročilé MRI kojenců s vysokým rizikem CP. Kohorta NIBS-CP bude použita k:

   • Vytvořit datový soubor normativního materiálu raného vývoje mozku dánských dětí.
   • Provádět normativní modelování typického a atypického raného vývoje mozku, tedy analogicky k růstovým grafům, informovat o rozdílech ve vývoji mozku na úrovni jednoho dítěte.
   • Zmapujte vztahy mezi raným vývojem mozku a motorickými funkcemi a vývojem. Identifikace prediktivních rysů struktury mozku pomocí MRI je klíčová pro budoucí použití časné MRI při klinickém zpracování, protože tyto vlastnosti mohou umožnit lepší predikci vyhlídek motorických funkcí a motorického vývoje dítěte.

HYPOTÉZY

Primární hypotézy jsou, že:

• Kojenci s CP budou vykazovat sníženou funkci rukou, což souvisí se sníženou myelinizací a mikrostrukturální integritou především v kortikospinálním traktu.
• Kojenci s jednostranným poraněním mozku budou vykazovat asymetrické fungování ruky, které bude spojeno s asymetrickou mikrostrukturou kortikospinálního traktu a myelinizací.

Sekundární hypotézy jsou, že:

• Snížená funkce rukou a asymetrie fungování ruky budou také souviset s:

  • snížená myelinizace a mikrostrukturální integrita v dalších klíčových motorických oblastech, jako jsou bazální ganglia, motorická kůra, mozeček a trakt bílé hmoty
  • metabolický profil bazálních ganglií/vnitřní pouzdro.
• Kojenci s CP budou vykazovat snížené fungování hrubé motoriky, což souvisí se sníženou myelinizací a mikrostrukturální integritou v klíčových motorických oblastech, jako jsou bazální ganglia, motorická kůra, mozeček a trakt bílé hmoty, např. kortikospinální trakt.

Kromě toho bude normativní modelovací rámec, podobný dětským růstovým křivkám, použit k objasnění toho, jak se jednotliví kojenci s vysokým rizikem CP odchylují od normy při různých měřeních výsledků mozku. Budou také zmapovány vztahy mezi vývojem motorických funkcí a strukturálními výslednými ukazateli mozku, protože je málo známo o tom, jak individuální rozdíly v rukou a motorických funkcích klinicky používaných hodnocení s měřením výsledku mozku. Pro použití časných vyšetření magnetickou rezonancí při lékařských hodnoceních je zásadní objasnění výsledků měření mozku, které se týkají vývoje motorických funkcí. Takové vzorce by mohly pomoci předvídat motorické dovednosti dítěte a jak by se mohly vyvíjet, což by mohlo být důležité pro řízení budoucích intervencí.

METODY

Pro studii NIBS-CP budou použity následující metody:

Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) Protokol MRI se skládá z několika různých strukturních sekvencí MRI, difúzně váženého zobrazování a MR-spektroskopie. Děti budou skenovány pomocí MR skeneru 3 Tesla. Protokol MRI trvá přibližně 45 minut. Pokud se kojenec/batole pohne během určité sekvence, bude tato konkrétní sekvence, pokud je to možné, přepracována. V takových případech může protokol trvat až 1 hodinu. Špunty do uší a také sluchátka pomohou minimalizovat hluk související se skenerem, který zažívá kojenec/batole.

Strukturální magnetická rezonance (sMRI) poskytuje snímky anatomie mozku s vysokým rozlišením s různými kontrasty (např. T1-vážené a T2-vážené snímky). Tento druh skenování umožňuje kvantifikovat různé míry mozku, jako jsou objemy specifických oblastí mozku a odhady tloušťky kortikální kůry. Kromě toho sMRI poskytuje snímky, které neuroradiolog přečte a použije k diagnostice.

Difuzně vážené zobrazování (DWI) poskytuje informace o mikrostruktuře tkáně šedé i bílé hmoty a také o strukturální konektivitě.

Protonová MR spektroskopie (MRS) poskytne metabolický profil oblasti bazálních ganglií/vnitřního pouzdra, včetně markerů neuronální integrity (např. N-acetyl-aspartát a glutamát) a gliových markerů (např. myoinositol). Voxely budou zahrnovat levou nebo pravou bazální ganglii a vnitřní pouzdro pro zachycení metabolického profilu v této oblasti.

Sekvence budou seřazeny tak, aby nejdůležitější sekvence (sMRI > DWI > MRS) byly získány jako první, aby se optimalizovaly šance na získání sekvencí potřebných pro diagnostické účely u kojenců s vysokým rizikem CP, které potřebují diagnostické vyšetření.

Neurologická vyšetření Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) provede pediatr v nemocnici Hvidovre u typicky se vyvíjejících kojenců a v rámci studie CP-EDIT u kojenců s rizikem CP.

Motorické a kognitivní hodnocení

Motorická a kognitivní hodnocení typicky vyvíjejících se kojenců budou prováděna fyzioterapeuty a pracovními terapeuty v nemocnici Hvidovre. Kojenci s rizikem CP podstoupí stejné testy v rámci protokolu CP-EDIT. Zahrnuty jsou následující motorické a kognitivní testy:

• Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
• Hodnocení rukou u kojenců (HAI)
• Bayley Scale of Infant and Batole Development, 4. vydání (BSID-4)
• Vývojové motorické váhy Peabody, 2. vydání (PDMS-2)

Dotazníky

Neuropsychologická data budou shromažďována pomocí následujících dotazníků hlášených rodiči pro všechny účastníky (obvykle se rozvíjející a ohrožené CP):

• Věk a fáze (ASQ). Existují dva dotazníky, jeden hodnotící motorický a kognitivní vývoj a druhý hodnotící sociálně-emocionální vývoj.
• Demografie a pozadí

STUDIJNÍ PŘEHLED

Studijní osnova pro typicky se vyvíjející kojence v NIBS-CP:

Studie NIBS-CP se skládá ze tří hodnotících kol:

• 1. kolo (zahrnutí) ve věku 3–6 měsíců (kojenci mohou být ve věku od 2 měsíců do 11 měsíců), včetně MRI, HINE, AIMS, HAI a Demografie a pozadí.
• 2. kolo ve věku 12 měsíců, včetně MRI, AIMS, HAI, ASQ a Demografie a pozadí.
• 3. kolo ve věku 24 měsíců, včetně MRI, PDMS-2, ASQ, BSID-4 a Demografie a pozadí.

Studijní osnova pro účastníky CP-EDIT v NIBS-CP:

Rodiny zapsané do CP-EDIT budou požádány, aby se zúčastnily tří vyšetření magnetickou rezonancí ve věku 2–11 měsíců (1. kolo, zařazení), ve věku 12 měsíců (2. kolo, první kontrola) a ve věku 24 měsíců (3. kolo, druhé follow-up) souběžně s CP-EDIT. Účast v NIBS-CP zahrnuje pouze vyšetření magnetickou rezonancí a dotazníky hlášené rodiči (ASQ a Demografické údaje a pozadí).

STATISTICKÉ POŽADAVKY Podélná data budou shromážděna od 200 kojenců. Kohorty kojenců jsou obvykle menší než kohorty dospělých kvůli problémům s MR skenováním této věkové skupiny (Korom et al., 2022). Očekává se, že úspěšnost skenů bude kolem 75 % u sMRI, 60 % u DWI a 50 % u MRS. Pokles úspěšnosti je způsoben pořadím sekvencí vzhledem k vyššímu riziku, že se kojenci probudí, čím delší je doba skenování.

Statistické analýzy budou prováděny ve statistických softwarových nástrojích, jako je R a SPSS, a ve specifických nástrojích pro analýzu obrazu, jako jsou FreeSurfer a FSL. Použijeme např. analýzu kovariance (ANCOVA) a vícenásobnou lineární regresi pro průřezová data a např. lineární smíšené modely, zobecněné aditivní smíšené modely (GAMM) a analýzu rozptylu opakovaných měření (ANOVA) pro longitudinální data.

Skupiny pacientů s CP jsou biologicky a klinicky heterogenní. Kromě zkoumání rozdílů ve skupinových průměrech bude tedy normativní modelovací rámec použit (Rutherford et al., 2023, 2022) ke kvantifikaci heterogenity ve strukturálních mozkových mírách mapováním strukturálních změn mozku na úrovni jednotlivce. Normativní modelování je předním nástrojem v přesné medicíně, protože umožňuje objasnit rozdíly na individuální úrovni, mapované ve vztahu k referenčnímu modelu normativních dat, podobně jako grafy růstu výšky v dětské medicíně. Normativní modelování zde zahrnuje zmapování percentilů variací napříč populací, pokud jde o mapování mozkových mír, nebo např. mezi mozkovými mírami a motorickým fungováním. Veřejně dostupné datové soubory, jako je studie zdravého mozku a vývoje dítěte (HBCD), budou použity k vylepšení našeho tréninkového datového souboru. Ve všech modelech s MRI budou jako kovariáty použity věk, pohlaví a proměnné odhadující pohyb subjektu během MRI.