Nevroimaging av babyer under naturlig søvn for å vurdere typisk utvikling og cerebral parese (NIBS-CP)

Diagnostisk magnetisk resonanstomografi (MR) av nyfødte og spedbarn med mistanke om hjerneskade er i dag basert på konvensjonelle strukturelle MR-bilder med fokus på å identifisere større strukturell hjernepatologi. Imidlertid kan avanserte MR-sekvenser, som avansert diffusjonsvektet avbildning, være mer følsomme for å oppdage hjerneskade. NeuroImaging av babyer under naturlig søvn for å vurdere typisk utvikling og CP (NIBS-CP) studie er en longitudinell kohortstudie av spedbarn og småbarn i alderen 3-24 måneder, rettet mot å studere tidlig hjerneutvikling hos spedbarn med risiko for cerebral parese (CP) og typisk utviklende spedbarn ved bruk av avanserte MR-sekvenser. NIBS-CP-kohorten består av:

1. Spedbarn med risiko for CP, rekruttert fra Cerebral Parese: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   Den pågående danske CP-EDIT av hovedetterforsker professor Christina Høi-Hansen er registrert hos ClinicalTrials.gov ID NCT05835674. CP-EDIT vil registrere 160 spedbarn i alderen 3-11 måneder med CP eller høy risiko for CP. Spedbarn vil bli fulgt på langs med et stort batteri av motoriske, nevrologiske og kognitive vurderinger i løpet av de to første leveårene. I tillegg inneholder CP-EDIT informasjon fra pasientjournaler om diagnostisk MR, men CP-EDIT inkluderer ikke innsamling av MR som en del av studien. For spedbarn som er registrert i CP-EDIT, inkluderer deltakelse i NIBS-CP kun avanserte MR-skanninger og foreldrerapporterte spørreskjemaer. Alle nevrologiske, motoriske og kognitive vurderinger vil bli utført i CP-EDIT.

2. Typisk utviklende spedbarn, rekruttert spesifikt for NIBS-CP. For disse spedbarnene inkluderer deltakelse i NIBS-CP avanserte MR-skanninger, nevrologiske, motoriske og kognitive vurderinger (ligner på de som er inkludert i CP-EDIT), og foreldrerapporterte spørreskjemaer. NIBS-CP gir en kontrollkohort av typisk utviklende spedbarn som vil gi opphav til et normativt dansk utvalg av tidlig hjerneutvikling til spedbarn med høy risiko for CP, da CP-EDIT ikke inkluderer en kontrollkohort av typisk utviklende spedbarn.

MÅL

NIBS-CP-prosjektet har som mål å:

1. Etablere prosedyrer for sped- og småbarns-MR under naturlig søvn uten bruk av sedasjon eller GA ved Hvidovre sykehus.
2. Bruk avanserte MR-sekvenser for skanning av spedbarn og småbarn, for eksempel avansert diffusjonsvektet avbildning, høyoppløselig strukturell MR og MR-spektroskopi, som sannsynligvis vil være mer følsomme for å oppdage hjerneskade og skade enn konvensjonell diagnostisk MR.

3. Start en kohort av typisk utviklende spedbarn og småbarn, og utfør langsgående avansert MR av spedbarn med høy risiko for CP. NIBS-CP-kohorten vil bli brukt til å:

   • Etablere et datasett med normativt materiale for tidlig hjerneutvikling hos danske barn.
   • Gjennomfør normativ modellering av typisk og atypisk tidlig hjerneutvikling, dvs. analogt med vekstdiagrammer, for å informere om forskjeller i hjerneutvikling på nivået til et enkelt barn.
   • Kartlegge sammenhenger mellom tidlig hjerneutvikling, og motorisk funksjon og utvikling. Identifisering av prediktive trekk ved hjernestruktur med MR er nøkkelen til fremtidig bruk av tidlig MR i den kliniske opparbeidingen, da disse funksjonene kan muliggjøre en bedre prediksjon av utsiktene til motorisk funksjon og motorisk utvikling hos barnet.

HYPOTESER

De primære hypotesene er at:

• Spedbarn med CP vil vise redusert håndfunksjon som er relatert til redusert myelinisering og mikrostrukturell integritet primært i kortikospinalkanalen.
• Spedbarn med ensidige hjerneskader vil vise asymmetrisk håndfunksjon, som vil være knyttet til asymmetrisk kortikospinaltraktus mikrostruktur og myelinisering.

De sekundære hypotesene er at:

• Redusert håndfunksjon og håndfunksjonsasymmetri vil også være relatert til:

  • redusert myelinisering og mikrostrukturell integritet i andre viktige motoriske regioner, slik som basalganglia, motorisk cortex, lillehjernen og hvite substanser.
  • den metabolske profilen til basalganglia/interne kapsel.
• Spedbarn med CP vil vise redusert grovmotorisk funksjon, noe som er relatert til redusert myelinisering og mikrostrukturell integritet i viktige motoriske regioner, slik som basalganglia, motorisk cortex, cerebellum og hvite substanser, f.eks. corticospinalkanalen.

Videre vil det normative modelleringsrammeverket, i likhet med pediatriske vekstkurver, bli brukt for å belyse hvordan individuelle spedbarn med høy risiko for CP avviker fra normen på ulike hjerneutfallsmål. Sammenhengene mellom utviklende motorisk funksjon og hjernestrukturelle utfallsmål vil også bli kartlagt, da man vet lite om hvordan individuelle forskjeller i hånd- og motoriske funksjoner av de klinisk brukte vurderingene med hjerneutfallsmålene. Å belyse hjerneresultatmål som er relatert til utvikling av motoriske funksjoner er avgjørende for å bruke tidlige MR-skanninger i medisinske evalueringer. Slike mønstre kan bidra til å forutsi et barns motoriske ferdigheter og hvordan disse kan utvikle seg, noe som kan være viktig for å styre fremtidige intervensjoner.

METODER

Følgende metoder vil bli brukt for NIBS-CP-studien:

Magnetisk resonansavbildning (MRI) MR-protokollen består av flere forskjellige strukturelle MR-sekvenser, diffusjonsvektet avbildning og MR-spektroskopi. Barn vil bli skannet med en 3 Tesla MR-skanner. MR-protokollen tar omtrent 45 minutter. Hvis spedbarnet/småbarnet beveger seg i løpet av en bestemt sekvens, vil den spesifikke sekvensen gjøres om, hvis mulig. I slike tilfeller kan protokollen ta opptil 1 time. Ørepropper så vel som hodetelefoner vil bidra til å minimere den skannerrelaterte støyen som spedbarnet/småbarnet opplever.

Strukturell magnetisk resonansavbildning (sMRI) gir høyoppløselige bilder av hjernens anatomi med forskjellige kontraster (f.eks. T1-vektede og T2-vektede bilder). Denne typen skanning gjør det mulig å kvantifisere forskjellige hjernemål, for eksempel volumer av spesifikke hjerneregioner og estimater av kortikale tykkelse. Dessuten gir sMRI bildene som nevroradiologen vil lese og bruke diagnostisk.

Diffusjonsvektet bildebehandling (DWI) gir informasjon om mikrostrukturen til både grå- og hvitstoffvev samt strukturell tilkobling.

Proton MR-spektroskopi (MRS) vil gi en metabolsk profil av basalgangliene/interne kapselregionen, inkludert markører for nevronal integritet (f.eks. N-acetyl-aspartat og glutamat) og gliamarkører (f.eks. myoinositol). Voxels vil inkludere venstre eller høyre basalganglier og indre kapsel, for å fange opp den metabolske profilen i denne regionen.

Sekvenser vil bli ordnet slik at de viktigste sekvensene (sMRI > DWI > MRS) blir innhentet først, for å optimalisere sjansene for å få de sekvensene som trengs for diagnostiske formål for spedbarn med høy risiko for CP som trenger en diagnostisk skanning.

Nevrologiske vurderinger Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) vil bli utført av en barnelege ved Hvidovre Hospital for spedbarn som vanligvis utvikles og innenfor CP-EDIT-studien for spedbarn med risiko for CP.

Motoriske og kognitive vurderinger

Motoriske og kognitive vurderinger av de typisk utviklende spedbarnene vil bli utført av fysio- og ergoterapeuter ved Hvidovre sykehus. Spedbarn med risiko for CP vil gjennomgå de samme testene innenfor CP-EDIT-protokollen. Følgende motoriske og kognitive tester er inkludert:

• Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
• Håndvurderinger for spedbarn (HAI)
• Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 4. utgave (BSID-4)
• Peabody Developmental Motor Scales, 2nd Edition (PDMS-2)

Spørreskjemaer

Nevropsykologiske data vil bli samlet inn ved hjelp av følgende foreldrerapporterte spørreskjemaer for alle deltakere (vanligvis utviklende og i risikosonen for CP):

• Aldre og stadier (ASQ). Det er to spørreskjemaer, ett som vurderer motorisk og kognitiv utvikling og ett som vurderer sosio-emosjonell utvikling.
• Demografi og bakgrunn

STUDIEOVERSIGT

Studieoversikt for spedbarn i typisk utvikling i NIBS-CP:

NIBS-CP-studien består av tre vurderingsrunder:

• Runde 1 (inkludering) i alderen 3-6 måneder (spedbarn kan variere fra alderen 2 måneder eller til 11 måneder), inkludert MR, HINE, AIMS, HAI og Demografi og bakgrunn.
• Runde 2 i en alder av 12 måneder, inkludert MR, AIMS, HAI, ASQ og Demografi og bakgrunn.
• Runde 3 i en alder av 24 måneder, inkludert MR, PDMS-2, ASQ, BSID-4 og Demografi og bakgrunn.

Studieoversikt for CP-EDIT-deltakere i NIBS-CP:

Familier som er registrert i CP-EDIT vil bli bedt om å delta i tre MR-skanninger i alderen 2-11 måneder (runde 1, inkludering), alder 12 måneder (runde 2, første oppfølging) og alder 24 måneder (runde 3, andre oppfølging) parallelt med CP-EDIT. Deltakelse i NIBS-CP inkluderer kun MR-skanninger og foreldrerapporterte spørreskjemaer (ASQ og Demografi og bakgrunn).

STATISTISKE KONSIDARASJONER Longitudinelle data vil bli samlet inn fra 200 spedbarn. Spedbarnskohorter er vanligvis mindre enn voksenkohorter, på grunn av utfordringene med MR-skanning i denne aldersgruppen (Korom et al., 2022). Suksessraten for skanningene forventes å være rundt 75 % for sMRI, 60 % for DWI og 50 % for MRS. Nedgangen i suksessraten skyldes rekkefølgen på sekvensene, gitt jo høyere risiko for at spedbarn våkner jo lengre skanningstiden.

Statistiske analyser vil bli utført i statistiske programvareverktøy, som R og SPSS, og i bildeanalysespesifikke verktøy, som FreeSurfer og FSL. Vi vil bruke f.eks. analyse av kovarians (ANCOVA) og multippel lineær regresjon for tverrsnittsdata, og f.eks. lineære blandede modeller, generaliserte additive blandede modeller (GAMM) og variansanalyse av gjentatte målinger (ANOVA) for longitudinelle data

CP-pasientkohorter er biologisk og klinisk heterogene. I tillegg til å undersøke forskjeller i gruppegjennomsnitt, vil det normative modelleringsrammeverket bli brukt (Rutherford et al., 2023, 2022) for å kvantifisere heterogenitet i strukturelle hjernemål ved å kartlegge strukturelle hjerneendringer på individnivå. Normativ modellering er et ledende verktøy innen presisjonsmedisin, da det gir mulighet for å belyse forskjeller på individnivå, kartlagt i forhold til en referansemodell av normative data, tilsvarende høydevekstkartlegging i barnemedisin. Her innebærer normativ modellering å kartlegge prosentiler av variasjon over en populasjon når det gjelder kartlegging av hjernetiltak, eller for eksempel mellom hjernemål og motorisk funksjon. Offentlig tilgjengelige datasett, som studien Healthy Brain and Child Development (HBCD), vil bli brukt til å forbedre opplæringsdatasettet vårt. I alle modeller med MR, vil alder, kjønn og variabler estimering av motivets bevegelse under MR bli brukt som kovariater.