Neuroimaging af babyer under naturlig søvn for at vurdere typisk udvikling og cerebral parese (NIBS-CP)

Diagnostisk magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af nyfødte og spædbørn med mistanke om hjerneskade er i dag baseret på konventionelle strukturelle MR-billeder med fokus på at identificere større strukturel hjernepatologi. Avancerede MR-sekvenser, såsom avanceret diffusionsvægtet billeddannelse, kan dog være mere følsomme til at opdage hjerneskade. NeuroImaging af babyer under naturlig søvn for at vurdere typisk udvikling og CP (NIBS-CP) undersøgelse er en longitudinel kohorteundersøgelse af spædbørn og småbørn i alderen 3-24 måneder, rettet mod at studere tidlig hjerneudvikling hos spædbørn med risiko for cerebral parese (CP) og typisk udviklende spædbørn ved hjælp af avancerede MR-sekvenser. NIBS-CP-kohorten består af:

1. Spædbørn med risiko for CP, rekrutteret fra Cerebral Parese: Early Diagnosis and Intervention Trial (CP-EDIT).

   Den igangværende danske CP-EDIT af principal investigator professor Christina Høi-Hansen er registreret hos ClinicalTrials.gov ID NCT05835674. CP-EDIT vil indskrive 160 spædbørn i alderen 3-11 måneder med CP eller høj risiko for CP. Spædbørn vil blive fulgt på langs med et stort batteri af motoriske, neurologiske og kognitive vurderinger i løbet af de første to leveår. Derudover indeholder CP-EDIT information fra patientjournaler om diagnostisk MR, men CP-EDIT omfatter ikke indsamling af MR-scanninger som en del af undersøgelsen. For spædbørn, der er tilmeldt CP-EDIT, omfatter deltagelse i NIBS-CP kun avancerede MR-scanninger og forældrerapporterede spørgeskemaer. Alle neurologiske, motoriske og kognitive vurderinger vil blive foretaget i CP-EDIT.

2. Typisk udviklende spædbørn, rekrutteret specifikt til NIBS-CP. For disse spædbørn omfatter deltagelse i NIBS-CP avancerede MR-scanninger, neurologiske, motoriske og kognitive vurderinger (svarende til dem, der er inkluderet i CP-EDIT) og forældrerapporterede spørgeskemaer. NIBS-CP giver en kontrolkohorte af typisk udviklede spædbørn, der vil give anledning til en normativ dansk prøve af tidlig hjerneudvikling til spædbørn med høj risiko for CP, da CP-EDIT ikke omfatter en kontrolkohorte af typisk udviklende spædbørn.

MÅL

NIBS-CP-projektet har til formål at:

1. Etabler procedurer for spæd- og småbørns-MR under naturlig søvn uden brug af sedation eller GA på Hvidovre Hospital.
2. Anvend avancerede MR-sekvenser til scanning af spædbørn og småbørn, f.eks. avanceret diffusionsvægtet billeddannelse, højopløsnings strukturel MR og MR-spektroskopi, som sandsynligvis er mere følsomme til at påvise hjerneskade og skader end konventionel diagnostisk MR.

3. Påbegynd en kohorte af typisk udviklede spædbørn og småbørn, og udfør langsgående avanceret MR af spædbørn med høj risiko for CP. NIBS-CP-kohorten vil blive brugt til at:

   • Etablere et datasæt af normativt materiale om tidlig hjerneudvikling hos danske børn.
   • Udfør normativ modellering af typisk og atypisk tidlig hjerneudvikling, dvs. analogt med vækstdiagrammer, for at informere om forskelle i hjernens udvikling på niveauet af et enkelt barn.
   • Kortlæg sammenhænge mellem tidlig hjerneudvikling og motorisk funktion og udvikling. Identifikation af prædiktive træk ved hjernestruktur med MR er nøglen til den fremtidige brug af tidlig MR i den kliniske oparbejdning, da disse træk kan muliggøre en bedre forudsigelse af udsigterne for barnets motoriske funktion og motoriske udvikling.

HYPOTESER

De primære hypoteser er, at:

• Spædbørn med CP vil vise nedsat håndfunktion, som relaterer sig til nedsat myelinisering og mikrostrukturel integritet primært i corticospinalkanalen.
• Spædbørn med ensidige hjerneskader vil vise asymmetrisk håndfunktion, som vil være forbundet med asymmetrisk corticospinalkanal mikrostruktur og myelinisering.

De sekundære hypoteser er:

• Reduceret håndfunktion og håndfunktionsasymmetri vil også være relateret til:

  • nedsat myelinisering og mikrostrukturel integritet i andre vigtige motoriske regioner, såsom basalganglierne, motorisk cortex, cerebellum og hvide stof-kanaler
  • den metaboliske profil af basalganglierne/intern kapsel.
• Spædbørn med CP vil vise nedsat grovmotorisk funktion, hvilket relaterer til nedsat myelinisering og mikrostrukturel integritet i vigtige motoriske regioner, såsom basalganglierne, motorisk cortex, cerebellum og hvide stof-kanaler, f.eks. corticospinalkanalen.

Endvidere vil den normative modelleringsramme, svarende til pædiatriske vækstkurver, blive brugt til at belyse, hvordan individuelle spædbørn med høj risiko for CP afviger fra normen på forskellige hjerneresultatmål. Sammenhængen mellem udvikling af motorisk funktion og hjernestrukturelle udfaldsmål vil også blive kortlagt, da man ikke ved lidt om, hvordan individuelle forskelle i hånd og motoriske funktioner af de klinisk anvendte vurderinger med hjerneresultatmålene. Belysning af hjerneresultatmål, der relaterer til udvikling af motoriske funktioner, er afgørende for at bruge tidlige MR-scanninger i medicinske evalueringer. Sådanne mønstre kan hjælpe med at forudsige et barns motoriske færdigheder, og hvordan disse kan udvikle sig, hvilket kan være vigtigt for at styre fremtidige interventioner.

METODER

Følgende metoder vil blive brugt til NIBS-CP undersøgelsen:

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) MR-protokollen består af flere forskellige strukturelle MR-sekvenser, diffusionsvægtet billeddannelse og MR-spektroskopi. Børn vil blive scannet ved hjælp af en 3 Tesla MR-scanner. MR-protokollen tager cirka 45 minutter. Hvis spædbarnet/det lille barn bevæger sig i løbet af en bestemt sekvens, vil den specifikke sekvens blive lavet om, hvis det er muligt. I sådanne tilfælde kan protokollen tage op til 1 time. Ørepropper samt hovedtelefoner hjælper med at minimere den scannerrelaterede støj, som spædbarnet/det lille barn oplever.

Strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (sMRI) giver billeder i høj opløsning af hjernens anatomi med forskellige kontraster (f.eks. T1-vægtede og T2-vægtede billeder). Denne form for scanning giver mulighed for kvantificering af forskellige hjernemålinger, såsom volumener af specifikke hjerneområder og skøn over kortikale tykkelse. Desuden giver sMRI de billeder, som neuroradiologen vil læse og bruge diagnostisk.

Diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) giver information om mikrostrukturen af ​​både gråt og hvidt stofvæv samt strukturel forbindelse.

Proton MR-spektroskopi (MRS) vil give en metabolisk profil af de basale ganglier/intern kapselregion, herunder markører for neuronal integritet (f.eks. N-acetyl-aspartat og glutamat) og gliamarkører (f.eks. myoinositol). Voxels vil omfatte venstre eller højre basalganglier og indre kapsel for at fange den metaboliske profil i denne region.

Sekvenser vil blive ordnet således, at de vigtigste sekvenser (sMRI > DWI > MRS) bliver indhentet først, for at optimere chancerne for at få de nødvendige sekvenser til diagnostiske formål for de spædbørn med høj risiko for CP, der skal have en diagnostisk scanning.

Neurologiske vurderinger Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) vil blive udført af en børnelæge på Hvidovre Hospital for de typisk udviklede spædbørn og inden for CP-EDIT-undersøgelsen for spædbørn med risiko for CP.

Motoriske og kognitive vurderinger

Motoriske og kognitive vurderinger af de typisk udviklende spædbørn vil blive foretaget af fysio- og ergoterapeuter på Hvidovre Hospital. Spædbørn med risiko for CP vil gennemgå de samme tests inden for CP-EDIT-protokollen. Følgende motoriske og kognitive test er inkluderet:

• Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
• Håndvurderinger for spædbørn (HAI)
• Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 4. udgave (BSID-4)
• Peabody Developmental Motor Scales, 2. udgave (PDMS-2)

Spørgeskemaer

Neuropsykologiske data vil blive indsamlet ved hjælp af følgende forældrerapporterede spørgeskemaer for alle deltagere (typisk under udvikling og risiko for CP):

• Aldre og stadier (ASQ). Der er to spørgeskemaer, et der vurderer den motoriske og kognitive udvikling og et der vurderer den socio-emotionelle udvikling.
• Demografi og baggrund

STUDIEOVERSIGT

Undersøgelsesoversigt for de typisk udviklende spædbørn i NIBS-CP:

NIBS-CP undersøgelsen består af tre vurderingsrunder:

• Runde 1 (inkludering) i alderen 3-6 måneder (spædbørn kan variere fra alderen 2 måneder eller til 11 måneder), inklusive MR, HINE, AIMS, HAI og Demografi og baggrund.
• Runde 2 i en alder af 12 måneder, inklusive MRI, AIMS, HAI, ASQ og Demografi og baggrund.
• Runde 3 i en alder af 24 måneder, inklusive MR, PDMS-2, ASQ, BSID-4 og Demografi og baggrund.

Studieoversigt for CP-EDIT deltagere i NIBS-CP:

Familier, der er tilmeldt CP-EDIT, vil blive bedt om at deltage i tre MR-scanninger i alderen 2-11 måneder (runde 1, inklusion), alder 12 måneder (runde 2, første opfølgning) og alder 24 måneder (runde 3, anden opfølgning) parallelt med CP-EDIT. Deltagelse i NIBS-CP omfatter kun MR-scanninger og forældrerapporterede spørgeskemaer (ASQ og Demografi & Baggrund).

STATISTISKE BETYDNINGER Longitudinelle data vil blive indsamlet fra 200 spædbørn. Spædbørnskohorter er typisk mindre end voksne kohorter på grund af udfordringerne ved MR-scanning i denne aldersgruppe (Korom et al., 2022). Succesraten for scanningerne forventes at være omkring 75 % for sMRI, 60 % for DWI og 50 % for MRS. Faldet i succesraten skyldes rækkefølgen af ​​sekvenserne, da jo højere risiko for, at spædbørn vågner, jo længere er scanningstiden.

Statistiske analyser vil blive udført i statistiske softwareværktøjer, såsom R og SPSS, og i billedanalysespecifikke værktøjer, såsom FreeSurfer og FSL. Vi vil bruge fx analyse af kovarians (ANCOVA) og multipel lineær regression til tværsnitsdata, og fx lineære blandede modeller, generaliserede additive blandede modeller (GAMM) og variansanalyse af gentagne målinger (ANOVA) for longitudinelle data

CP patientkohorter er biologisk og klinisk heterogene. Ud over at undersøge forskelle i gruppegennemsnit vil den normative modelleringsramme således blive brugt (Rutherford et al., 2023, 2022) til at kvantificere heterogenitet i strukturelle hjernemålinger ved at kortlægge strukturelle hjerneændringer på individniveau. Normativ modellering er et førende værktøj inden for præcisionsmedicin, da det giver mulighed for at belyse forskelle på individniveau, kortlagt i forhold til en referencemodel af normative data, svarende til højdevækstkortlægning i pædiatrisk medicin. Her involverer normativ modellering at kortlægge percentiler af variation på tværs af en befolkning i form af kortlægninger af hjernemålinger, eller fx mellem hjernemålinger og motorisk funktion. Offentligt tilgængelige datasæt, såsom Healthy Brain and Child Development (HBCD) undersøgelsen, vil blive brugt til at forbedre vores træningsdatasæt. I alle modeller med MR vil alder, køn og variabler estimering af motivets bevægelse under MR blive brugt som kovariater.