Neuroobrazowanie dzieci podczas naturalnego snu w celu oceny typowego rozwoju i porażenia mózgowego (NIBS-CP)

Diagnostyczne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) noworodków i niemowląt z podejrzeniem uszkodzenia mózgu opiera się obecnie na konwencjonalnych obrazach strukturalnych MR, koncentrując się na identyfikacji głównych patologii strukturalnych mózgu. Jednakże zaawansowane sekwencje MRI, takie jak zaawansowane obrazowanie ważone dyfuzyjnie, mogą być bardziej czułe w wykrywaniu uszkodzeń mózgu. Badanie NeuroImaging of Babies podczas naturalnego snu w celu oceny typowego rozwoju i CP (NIBS-CP) to podłużne badanie kohortowe niemowląt i małych dzieci w wieku od 3 do 24 miesięcy, mające na celu zbadanie wczesnego rozwoju mózgu u niemowląt zagrożonych porażeniem mózgowym (CP). i typowo rozwijających się niemowląt przy użyciu zaawansowanych sekwencji MRI. Kohorta NIBS-CP składa się z:

1. Niemowlęta zagrożone porażeniem mózgowym, wybrane z badania dotyczącego porażenia mózgowego: wczesna diagnoza i interwencja (CP-EDIT).

   Trwający duński CP-EDIT prowadzony przez główną badaczkę profesor Christinę Høi-Hansen jest zarejestrowany na ClinicalTrials.gov Identyfikator NCT05835674. Do badania CP-EDIT zostanie włączonych 160 niemowląt w wieku 3–11 miesięcy z porażeniem mózgowym lub wysokim ryzykiem porażenia mózgowego. Niemowlęta będą obserwowane wzdłużnie z dużą liczbą ocen motorycznych, neurologicznych i poznawczych w ciągu pierwszych dwóch lat życia. Ponadto CP-EDIT zawiera informacje z dzienników pacjentów na temat diagnostycznego MRI, ale CP-EDIT nie obejmuje gromadzenia skanów MRI w ramach badania. W przypadku niemowląt zapisanych do badania CP-EDIT udział w badaniu NIBS-CP obejmuje wyłącznie zaawansowane badania MRI i kwestionariusze zgłaszane przez rodziców. Wszystkie oceny neurologiczne, motoryczne i poznawcze zostaną przeprowadzone w CP-EDIT.

2. Typowo rozwijające się niemowlęta, rekrutowane specjalnie do badania NIBS-CP. W przypadku tych niemowląt udział w badaniu NIBS-CP obejmuje zaawansowane badania MRI, ocenę neurologiczną, motoryczną i poznawczą (podobną do tej zawartej w CP-EDIT) oraz kwestionariusze zgłaszane przez rodziców. NIBS-CP zapewnia kohortę kontrolną typowo rozwijających się niemowląt, która da normatywną duńską próbkę wczesnego rozwoju mózgu niemowląt z wysokim ryzykiem porażenia mózgowego, ponieważ CP-EDIT nie obejmuje kohorty kontrolnej typowo rozwijających się niemowląt.

CELUJE

Projekt NIBS-CP ma na celu:

1. Ustanowienie procedur wykonywania rezonansu magnetycznego u niemowląt i małych dzieci podczas naturalnego snu bez stosowania środków uspokajających lub GA w szpitalu Hvidovre.
2. Do skanowania niemowląt i małych dzieci należy stosować zaawansowane sekwencje MRI, np. zaawansowane obrazowanie ważone dyfuzyjnie, strukturalne MRI o wysokiej rozdzielczości i spektroskopię MR, które prawdopodobnie będą bardziej czułe w wykrywaniu uszkodzeń i uszkodzeń mózgu niż konwencjonalne diagnostyczne MRI.

3. Rozpocznij badanie grupy typowo rozwijających się niemowląt i małych dzieci i wykonaj podłużne zaawansowane badanie MRI niemowląt z wysokim ryzykiem porażenia mózgowego. Kohorta NIBS-CP będzie wykorzystywana do:

   • Utworzenie zbioru danych materiału normatywnego dotyczącego wczesnego rozwoju mózgu duńskich dzieci.
   • Przeprowadzić modelowanie normatywne typowego i nietypowego wczesnego rozwoju mózgu, tj. analogicznie do wykresów wzrostu, aby poinformować o różnicach w rozwoju mózgu na poziomie pojedynczego dziecka.
   • Mapuj zależności między wczesnym rozwojem mózgu a funkcjami i rozwojem motorycznym. Identyfikacja cech predykcyjnych struktury mózgu za pomocą MRI jest kluczem do przyszłego wykorzystania wczesnego MRI w badaniach klinicznych, ponieważ cechy te mogą umożliwić lepsze przewidywanie perspektyw funkcji motorycznych i rozwoju motorycznego dziecka.

HIPOTEZY

Podstawowe hipotezy są takie, że:

• Niemowlęta z MPD będą wykazywać zmniejszoną funkcję rąk, co wiąże się ze zmniejszoną mielinizacją i integralnością mikrostrukturalną, głównie w drogach korowo-rdzeniowych.
• Niemowlęta z jednostronnymi uszkodzeniami mózgu będą wykazywać asymetryczne funkcjonowanie dłoni, co będzie powiązane z asymetryczną mikrostrukturą dróg korowo-rdzeniowych i mielinizacją.

Hipotezy wtórne są takie, że:

• Ograniczone funkcjonowanie rąk i asymetria funkcjonowania rąk będą również związane z:

  • zmniejszona mielinizacja i integralność mikrostrukturalna w innych kluczowych obszarach motorycznych, takich jak zwoje podstawy, kora ruchowa, móżdżek i drogi istoty białej
  • profil metaboliczny zwojów podstawy/torebki wewnętrznej.
• Niemowlęta z MPD wykazują zmniejszone funkcjonowanie motoryczne, co wiąże się ze zmniejszoną mielinizacją i integralnością mikrostrukturalną w kluczowych obszarach motorycznych, takich jak zwoje podstawy, kora ruchowa, móżdżek i drogi istoty białej, np. droga korowo-rdzeniowa.

Co więcej, ramy modelowania normatywnego, podobne do krzywych wzrostu dzieci, zostaną wykorzystane do wyjaśnienia, w jaki sposób poszczególne niemowlęta z wysokim ryzykiem porażenia mózgowego odbiegają od normy w oparciu o różne pomiary wyników mózgu. Zostaną również zmapowane powiązania między rozwojem funkcji motorycznych a miarami wyników strukturalnych mózgu, ponieważ niewiele wiadomo na temat indywidualnych różnic w funkcjach dłoni i motorycznych w klinicznie stosowanych ocenach z miarami wyników mózgu. Wyjaśnienie miar wyników mózgu związanych z rozwojem funkcji motorycznych ma kluczowe znaczenie dla wykorzystania wczesnych skanów MRI w ocenie medycznej. Takie wzorce mogą pomóc przewidzieć zdolności motoryczne dziecka i ich rozwój, co może być ważne przy kierowaniu przyszłymi interwencjami.

METODY

W badaniu NIBS-CP zostaną zastosowane następujące metody:

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) Protokół MRI składa się z kilku różnych strukturalnych sekwencji MRI, obrazowania ważonego dyfuzyjnie i spektroskopii MR. Dzieci będą skanowane przy użyciu skanera MR o mocy 3 Tesli. Protokół MRI trwa około 45 minut. Jeśli niemowlę/małe dziecko poruszy się podczas określonej sekwencji, jeśli to możliwe, określona sekwencja zostanie powtórzona. W takich przypadkach protokół może potrwać do 1 godziny. Zatyczki do uszu i słuchawki pomogą zminimalizować hałas powodowany przez skaner, jaki odczuwa niemowlę/małe dziecko.

Strukturalny rezonans magnetyczny (sMRI) pozwala uzyskać obrazy anatomii mózgu o wysokiej rozdzielczości z różnymi kontrastami (np. obrazy T1- i T2-zależne). Ten rodzaj skanowania pozwala na ilościową ocenę różnych parametrów mózgu, takich jak objętość określonych obszarów mózgu i szacunkowa grubość kory mózgowej. Co więcej, sMRI dostarcza obrazów, które neuroradiolog odczyta i wykorzysta w diagnostyce.

Obrazowanie ważone dyfuzyjnie (DWI) dostarcza informacji o mikrostrukturze tkanki istoty szarej i białej, a także o połączeniach strukturalnych.

Spektroskopia protonowa MR (MRS) pozwoli uzyskać profil metaboliczny zwojów podstawnych/obszaru torebki wewnętrznej, w tym markery integralności neuronów (np. N-acetyloasparaginian i glutaminian) oraz markery glejowe (np. mioinozytol). Woksele będą obejmować lewe lub prawe zwoje podstawy i torebkę wewnętrzną, aby uchwycić profil metaboliczny w tym regionie.

Sekwencje zostaną uporządkowane w taki sposób, aby w pierwszej kolejności pobrane zostały najważniejsze sekwencje (sMRI > DWI > MRS), aby zoptymalizować szanse uzyskania sekwencji potrzebnych do celów diagnostycznych u niemowląt z wysokim ryzykiem wystąpienia porażenia mózgowego wymagających badania diagnostycznego.

Ocena neurologiczna Badanie neurologiczne niemowląt Hammersmith (HINE) zostanie przeprowadzone przez pediatrę w szpitalu Hvidovre w przypadku typowo rozwijających się niemowląt oraz w ramach badania CP-EDIT w przypadku niemowląt zagrożonych porażeniem mózgowym.

Ocena motoryczna i poznawcza

Ocena motoryczna i poznawcza typowo rozwijających się niemowląt zostanie przeprowadzona przez fizjoterapeutów i terapeutów zajęciowych w szpitalu Hvidovre. Niemowlęta zagrożone porażeniem mózgowym zostaną poddane tym samym testom w ramach protokołu CP-EDIT. Obejmuje następujące testy motoryczne i poznawcze:

• Niemowlęca skala motoryczna Alberta (AIMS)
• Ocena dłoni u niemowląt (HAI)
• Skale Bayleya rozwoju niemowląt i małych dzieci, wydanie 4 (BSID-4)
• Skala rozwoju motorycznego Peabody'ego, wydanie 2 (PDMS-2)

Kwestionariusze

Dane neuropsychologiczne będą zbierane przy użyciu następujących kwestionariuszy wypełnianych przez rodziców w przypadku wszystkich uczestników (zazwyczaj rozwijających się i zagrożonych porażeniem mózgowym):

• Wiek i etapy (ASQ). Istnieją dwa kwestionariusze, jeden oceniający rozwój motoryczny i poznawczy oraz drugi oceniający rozwój społeczno-emocjonalny.
• Demografia i tło

ZARYS STUDIÓW

Zarys badania dla typowo rozwijających się niemowląt w NIBS-CP:

Badanie NIBS-CP składa się z trzech rund oceny:

• Runda 1 (włączenie) w wieku 3–6 miesięcy (niemowlęta mogą być w wieku od 2 do 11 miesięcy), w tym MRI, HINE, AIMS, HAI oraz dane demograficzne i tło.
• Runda 2 w wieku 12 miesięcy, w tym MRI, AIMS, HAI, ASQ oraz dane demograficzne i tło.
• Runda 3 w wieku 24 miesięcy, w tym MRI, PDMS-2, ASQ, BSID-4 oraz dane demograficzne i tło.

Zarys badania dla uczestników CP-EDIT w NIBS-CP:

Rodziny zapisane do programu CP-EDIT zostaną poproszone o udział w trzech badaniach MRI w wieku 2–11 miesięcy (runda 1, włączenie), w wieku 12 miesięcy (runda 2, pierwsza wizyta kontrolna) i w wieku 24 miesięcy (runda 3, druga wizyta kontynuacja) równolegle do CP-EDIT. Udział w NIBS-CP obejmuje wyłącznie skany MRI i kwestionariusze zgłaszane przez rodziców (ASQ oraz dane demograficzne i tło).

ROZWAŻENIA STATYSTYCZNE Dane podłużne zostaną zebrane od 200 niemowląt. Kohorty niemowląt są zazwyczaj mniejsze niż kohorty dorosłych ze względu na wyzwania związane ze skanowaniem MR w tej grupie wiekowej (Korom i in., 2022). Oczekuje się, że skuteczność skanów wyniesie około 75% w przypadku sMRI, 60% w przypadku DWI i 50% w przypadku MRS. Spadek wskaźnika powodzenia wynika z kolejności sekwencji, biorąc pod uwagę większe ryzyko przebudzenia niemowląt w miarę dłuższego czasu skanowania.

Analizy statystyczne będą przeprowadzane w narzędziach statystycznych, takich jak R i SPSS, oraz w specjalnych narzędziach do analizy obrazu, takich jak FreeSurfer i FSL. Wykorzystamy np. analizę kowariancji (ANCOVA) i wielokrotną regresję liniową dla danych przekrojowych oraz np. liniowe modele mieszane, uogólnione addytywne modele mieszane (GAMM) i analizę wariancji powtarzanych pomiarów (ANOVA) dla danych podłużnych

Kohorty pacjentów z CP są heterogeniczne biologicznie i klinicznie. Zatem oprócz badania różnic w średnich grupowych zastosowane zostaną ramy modelowania normatywnego (Rutherford i in., 2023, 2022) w celu ilościowego określenia heterogeniczności miar strukturalnych mózgu poprzez mapowanie zmian strukturalnych mózgu na poziomie jednostki. Modelowanie normatywne jest wiodącym narzędziem w medycynie precyzyjnej, gdyż pozwala na wyjaśnienie różnic na poziomie indywidualnym, odwzorowanych w odniesieniu do modelu referencyjnego danych normatywnych, podobnie jak wykresy wzrostu wzrostu w medycynie pediatrycznej. W tym przypadku modelowanie normatywne obejmuje wykreślanie percentyli zmienności w populacji pod względem mapowania parametrów mózgu lub np. pomiędzy pomiarami mózgu a funkcjonowaniem motorycznym. Publicznie dostępne zbiory danych, takie jak badanie zdrowego mózgu i rozwoju dziecka (HBCD), zostaną wykorzystane do ulepszenia naszego zbioru danych szkoleniowych. We wszystkich modelach MRI wiek, płeć i zmienne oceniające ruch pacjenta podczas MRI będą wykorzystywane jako współzmienne.