PDの治療におけるDBSのメカニズムと応用

研究の背景 パーキンソン病 (PD) の中核症状には運動症状と非運動症状が含まれますが、その中で認知機能障害は最も一般的であり、進行した PD 患者で最も見落とされている非運動症状の 1 つです。横断研究では、PD患者の最大40%が診断時に認知機能障害を合併していることが示されており、これは記憶力、実行力、注意力、言語力、視空間能力、その他の認知下位領域の機能低下として現れます。 その中でも、エピソード記憶機能の低下を主症状とする記憶障害サブタイプが最も一般的であり、進行が最も速い。 これらの症状を示す患者の約 10% ～ 15% が毎年認知症に進行します。これは、年齢が一致する非 PD 人口よりも 4 ～ 6 倍高く、PD 患者の 80% 以上が 10 年以内に認知症を発症します。 PDの診断。 この認知機能および記憶機能障害の増加は、患者の生活の質と全体的な治療効果に深刻な影響を及ぼし、多くの場合、病気の加速的な悪化につながり、家族や社会に大きな負担をもたらします。 PDの認知および記憶機能障害の形成メカニズムの徹底的な探求と、効果的な介入手段の確立が、PD研究の分野において早急に解決されるべき重要な命題となっていることがわかる。

出願人の以前の研究では、脳深部刺激（DBS）がパーキンソン病の治療に有効な手段であり、黒質の低周波電気刺激がパーキンソン病患者のエピソード記憶機能を改善できることを発見した。 そこで、申請者チームは、黒質電気刺激によるエピソード記憶に対する制御効果とその機構をさらに研究し、認知機能改善のメカニズムを理論レベルから明らかにするとともに、認知機能障害に対する制御効果を技術レベルから明らかにし、 PD認知障害の診断と治療における主要な臨床ニーズを解決するために、応用レベルから認知障害治療の可能性を検証する。 500万人のPD患者に福音を伝え、北京国際科学技術イノベーションセンターの建設を支援します。

研究目的

1. 主な目的：黒質の電気刺激がパーキンソン病の認知機能障害を調節できるという仮説を検証し、その電気生理学的メカニズムを明らかにする。
2. 第 2 の目的: 認知機能障害の調節における黒質の電気刺激の安全性と副作用を調査すること。

設計の種類、原則、テスト手順を調査する

1. 研究デザイン これは自己管理された前向きコホート研究でした。
2. サンプルサイズと研究計画 この研究では、包含基準と除外基準を満たしたパーキンソン病患者 60 名が、MRI 対応 DBS 装置の移植を受けるために選択されました。 DBS手術中の微小電極刺激下での記憶パラダイムの行動特性とその背後にある電気生理学的信号の特性を比較することにより、術後1ヶ月におけるDBSの電気刺激中の記憶パラダイムと脳ネットワーク活動の行動特性を分析し、黒質 DBS の記憶ネットワークに対する調節効果を分析しました。
3. 研究期間 2024年1月1日～2026年12月31日
4. DBS 装置とプログラム制御の使用 1) DBS 装置メーカー DBS 装置: 3.0T 磁気共鳴スキャンに対応したデュアルチャネル充電式脳深部刺激パルス発生システム (G106R)、Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD 製。

2) パラメータ設定 接点選択：画像内の電極位置（CT スキャンによるターゲット再構成）に応じて、黒質に位置する電極が陰極として選択され、黒質の上部付近の接点が陰極として選択されます。正電極、双極刺激モードが選択されます。

刺激パラメータ: 周波数は 5/10/20/60/130/150Hz として選択され、パルス幅は 90μs で変化せず、患者の副作用が観察され、電圧は 2.0V までゆっくりと増加しました。擬似刺激中、患者の電圧は 0 でした。

副作用：知覚異常、局所痛、動悸、胸部圧迫感など。 5. 記憶パラダイム この研究で使用したエピソード記憶タスクパラダイムは、MATLAB2018b (MathWorks, USA) に基づいた Psychtoolbox (v3.0 バージョン) を使用して設計されました。 手術中、エピソード記憶パラダイムテストは、状況に応じて各被験者に対して2〜3回実施され、テストの合計時間は各被験者につき30分以内であり、またはテストは状況に応じていつでも中止されました。主体の意志。 このパラダイムは 2 つのフェーズに分かれており、メモリ コーディング フェーズでは、20 個のサイレント エピソード メモリ クリップ (それぞれ長さ約 6 秒、10 個の連続イベント クリップと 10 個のジャンプ イベント クリップを含む) が擬似ランダムな順序で提示されます。 各ビデオが再生される前に、画面の中央に十字マーク (0.5 秒 ～ 1.5 秒) が表示され、被験者に画面の中心を見て目の動きを減らすよう注意を促しました。 各ビデオの再生後、参加者が受動的な視聴プロセスに確実に参加できるようにするために、参加者はビデオに関連する質問に答えるように求められました（ビデオのほとんどのシーンが「屋内」で行われたのか、「屋外」で行われたのかを判断するなど）。 参加者が 20 の短編映画を記憶してエンコードした後、シーン認識段階に入りました。 課題の開始時に、画面の中央に十字マーク (0.25 秒～0.75 秒) が表示され、被験者に課題に注意を払うよう促し、その後、場面写真が表示されました (写真は、再生された映画または再生されていない 20 本の映画からのものです)メモリコーディング段階）。 被験者は、示されたシーンが自由記憶コーディング段階で再生された短編映画の選択であるかどうかを判断するように求められました。 実験プロセス全体、被験者はリアクター (RB-840) の解答キー、刺激 (ビデオと写真) を使用し、タスク関連の電気シンクロナイザーによる解答の最後にある被験者のボタン C - ポッド (米国セドラス) がパルスを送信します。実験用コンピューターから Neuro Omega に送信してタイムスタンプ (TTL パルス) を形成します。 時間が許せば、メモリのエンコードとシーン認識フェーズを 3 ～ 4 回繰り返します (同じ実験形式を維持しますが、異なる実験クリップとテスト画像に置き換えます)。

研究手法

1. 臨床試験は、PD におけるエピソード記憶障害に対するさまざまな刺激モードでの黒質の電気刺激の制御効果を検証し、黒質ニューロンの発火モードの変化とエピソード記憶の変化の間の相互依存性を確立するために実施されました。関数。

1. PD被験者のエピソード記憶機能に対する黒質DBSの影響を評価するために：両側視床下核DBSで治療されるPD患者について、患者の認知記憶機能、精神行動症状、日常生活能力を神経心理学的尺度で評価し、基準を満たすものがグループに含まれるように選択されました。 MRI 対応デュアルチャンネル DBS 装置を視床下核をターゲットとして移植しました。 手術中、電気生理学的信号に従って、DBS 電極の最も低い接点が黒質に埋め込まれ、残りの接点が視床下核に埋め込まれました。 DBS 電極移植の位置が再構築され、高周波や低周波などのさまざまなパラメータの組み合わせの下で 24 時間黒質 DBS を実行するために、黒質内または黒質付近の電極接点が選択されました。 患者の認知記憶機能を評価するために神経心理学的尺度が使用され、PD 被験者のエピソード記憶機能に対するさまざまなパラメーターの下での黒質 DBS の影響が分析されました。 次に、PD 被験者のエピソード記憶機能に対する黒質 DBS の影響を評価します。
2. エピソード記憶活動への黒質の関与の電気生理学的メカニズムを研究すること：エピソード記憶課題の実験はDBS手術中に完了し、黒質、視床下核、背外側前頭前野などの脳領域のマルチモード神経電気生理学的信号エピソード記憶活動のプロセス中に同期して記録され、エピソード記憶タスクの完了に関する行動結果（正解率、反応時間など）が計算されました。黒質、視床下核、背外側前頭前野などの脳領域間の動的活性化・抑制関係を解析し、時間同期関係に基づくピーク電位、局所電位、皮質電位の応答シーケンスと動的変化を解析した。エピソード記憶活動に関連する脳領域間の相互駆動関係を明らかにするために観察されました。 エピソード記憶事象の境界に反応する黒質ニューロンの活動特性を解析し、放電頻度の変化とエピソード記憶事象の形成過程との関係、およびエピソード記憶事象に対する活動変化の重要性を研究した。エピソード記憶活動に関与するさまざまな脳領域の電気生理学的メカニズムを分析するために、研究が議論されました。
3. 黒質の電気刺激によるエピソード記憶形成の制御の重要な時間ノードと用量効果の対応を決定するには、DBS手術中に微小電極によって送達される微小刺激またはマクロ刺激を使用して、電気刺激の効果または副作用を予測できます。次に、外科手術における日常的な操作であるマクロ電極の埋め込みの準備をします。 本研究では、エピソード記憶パラダイムの動作をプログラミングによって制御し、刺激提示前、提示中、提示後にそれぞれミクロ刺激またはマクロ刺激を与え、異なる周波数、異なるモードの電気刺激の効果を観察した。エピソード記憶の行動パフォーマンス（正解率、反応時間など）に関するさまざまな刺激領域。 電気刺激の相対的な時間ノード、微小刺激部位、微小刺激パラメータと記憶形成の結果との間の用量効果の対応を確立し、実体の電気刺激によるエピソード記憶形成の調節の重要な時間ノードを特定することニグラ。

2. 脳構造と機能コネクトミクスの研究を通じて、エピソード記憶機能障害を制御する黒質DBSの最適な刺激モードと刺激パラメーターが明らかになりました。

1. エピソード記憶に関連する機能的脳ネットワークに対する黒質 DBS の影響が、機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) 技術によって調査されました。この研究で移植された DBS デバイスは、MRI 互換のデュアルチャネル DBS デバイスであり、活動脳ネットワークの状態は、デバイスの電源を入れたときに fMRI スキャン技術によって評価できます。 この研究では、登録された患者は黒質 DBS 状態における安静状態とエピソード記憶課題状態の fMRI スキャンを完了し、異なるグループの被験者の行動結果 (正解率、反応時間など) を計算して完了しました。エピソード記憶課題を対象とし、fMRI 課題状態における血中酸素濃度依存信号の変化特性と動的展開を分析しました。 エピソード記憶課題状態の活性化・抑制がみられる脳領域とその活性化・抑制関係を時系列で解析し、各グループにおける行動結果と課題状態におけるfMRI信号変化の特徴との相関関係を調査することにより、 PD患者における黒質DBS前後のエピソード記憶脳ネットワークの機能的変化。
2. 脳構造コネクトミクス研究を通じて動物実験の結果を検証し、黒質 DBS の活性化組織と認知機能の変化との相関関係を明らかにします。リード DBS ツールキットを使用して、黒質 DBS 刺激活性化組織体積 (VTA) を計算しました。異なるパラメータと異なる刺激パラメータ下での認知行動評価結果を収集し、各グループの実験データと患者データを整理した。 機械学習ツールキットを使用して、被験者のエピソード記憶の行動結果の変化とサブグループ（診断、年齢、疾患経過、術前評価結果、画像指標、電気生理学的指標、VTA、fMRI指標、およびDBS 活性化黒質組織とエピソード記憶機能の変化との相関関係を明らかにするため。 DBS後のエピソード記憶の変化を予測できるバイオマーカーを探索し、認知機能障害の調節における黒質DBSの最適な刺激モードと刺激パラメーターを明らかにする

併用薬 患者は周術期および術後期間中、術前用量で（または医師のアドバイスに従って）パーキンソン病薬を服用し続けることになりますが、この実験は患者の薬の用法および用量に影響を与えるものではありません。

観察指標と検査時間

1. 臨床評価：以下の内容を含む、術前と術後1ヶ月の2回の評価を実施した。 1）一般情報（年齢、性別、発症年齢、経過）。 ２）薬物治療（薬の種類、用量、時間、副作用）。 ３）行動評価：ＰＤ患者は、統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）バージョン３．０を使用して評価された。 4) 神経心理学: この研究では、ミニ精神状態検査 (MMSE)、モントリオール認知評価スケール (MoCA)、前頭葉機能評価スケール (FAB)、ハミルトンうつ病評価尺度（HRSD）およびハミルトン不安尺度（HRSA）。
2. MRI データ: 3D T1、T2 軸、T2 クラウン、太字 (オンおよびオフ)、DTI シーケンス。 手術前と手術後 1 か月後に 2 回採取しました。
3. 記憶パラダイムテストデータ：このプロジェクトは、DBS操作中に微小電極が黒質に入った後に記憶パラダイムテストを開始し、いくつかの記憶刺激が提示されたときに電気刺激テストを行い、被験者のベースライン記憶正確率と記憶の精度を観察します。電気刺激下での新旧物体の認識精度の変化。 さらに、術後1か月後に被験者が病院に戻った際、磁気共鳴とfMRI環境における記憶パラダイムを用いて被験者の記憶機能を評価し、fMRI信号の変化と脳機能領域の接続性を評価した。が観察されました。 次に、DBSをオンにしたときの電気刺激状態における記憶パラダイムの行動特性と脳ネットワークの活動特性を後処理解析技術により研究した。 黒質 DBS の記憶ネットワークに対する調節効果を分析しました。 DBS手術中に患者が正常形態実験を完了する際には、血圧、心拍数、二重周波数指数などの指標をモニタリングし、患者の主訴や症状の変化に応じて実験を継続して完了できるかどうかを判断します。 すべての指標がマイナスの方向に変化した場合、状況に応じて実験は適時に終了されます。 認知機能を調節するために黒質の電気刺激を使用することの安全性は、正常な形の実験を完了した後の患者の血圧、心拍数、二重周波数指数、愁訴および症状の変化に従って評価されました。

フォローアップ期間 フォローアップは手術後 1 か月後の DBS 開始時に完了します。

臨床評価

1. 有効性評価：各追跡時点での患者の対応する臨床スケールの変化を観察指標と検査時間で示します。
2. 安全性評価: 有害事象は有害事象の数と発生率によって記述され、発生率は群間の有意性について検定されました。 同時に、すべての有害事象とデバイスの間の具体的な症状、程度、および関係が詳細に説明されました。 手術関連の副作用、刺激関連の副作用、機器関連の副作用が含まれます。

プロジェクトの既知および潜在的なリスクと利点、およびリスク処理計画 この研究では、参加者は手術中に認知機能検査を完了する必要があります。検査にはキープレートの簡単な操作のみが必要で、所要時間は約 20 ～ 30 時間です。数分の間、手術は停止され、手術切開部は滅菌タオルで覆われます。 当センターおよび他のセンターで実施された同様の研究の以前の結果は、この検査プロセスが切開部の感染の程度を大幅に増加させないことを示しています。 また、手術の全体的なリスクが大幅に増加するわけでもありません。検査工程の一部では、50uA以下の微小電流による電気刺激を行いますが、これは手術での効果検査に用いられる電気刺激と実質的に変わりなく、強度は効果検査電流よりも大幅に弱いものとなります。 これまでの研究では、そのような強さの電流がてんかん、出血、壊死、その他の合併症を引き起こすことは判明しておらず、被験者らは明らかな主観的不快感を報告していない。 さらに、この研究ではあなたの医療情報やその他のプライバシーへのアクセスが必要であり、私たちはデータ開示の問題に対処する準備が十分に整っていますが、そのようなリスクを排除するものではありません。 手術から約1か月後、被験者は追跡調査に参加し、黒質の電気刺激による認知機能の変化がプログラム管理の専門医師によって検査されました。 このプロセスで使用された電気刺激のパラメータはすべて安全範囲内であり、通常は明らかな不快感はなく、電気刺激の効果は刺激装置の電源を切るとすぐに消えました。 このプロジェクトでは、市場に出る前に安全性テストに合格した MRI 互換 DBS 装置が使用され、通常は追加のリスクはありませんが、市場にまだ比較的新しいため、MRI 中に不快感やその他の変化に注意することが賢明です。スキャンします。 全体として、術前、術中、術後のリスクに有意な増加はありませんでした。

この研究は、DBS後の患者の電極位置を積極的に再構築し、より正確で効果的なプログラム制御を患者に提供し、DBS手術の治療効果を向上させるのに役立ちます。 同時に、この研究はフォローアップ治療と患者に対するフォローアップの支援と提案を提供し、患者の治療と治療の経験を向上させるのに役立ちます。 また、本研究への参加には術中および術後の被験者の協力が必要であり、術時間の若干の延長、術後のデバッグやそれに伴う検査の必要性を考慮し、プロジェクトチームは、北京ピンチー医療機器有限公司と協力して、機器費用の一部（総額約55,000元）の減額を申請します。 DBS電極1個（市場価格は約25,000元）、電極ロック2個（市場価格は15,000元/個、合計約30,000元）が含まれます。さらに、私たちはあなたのフォローアップの訪問を促進し、医師がフォローアップの治療についてアドバイスするように手配します。 注：寛解の具体的な内容は、被験者の協力度や実験の完了状況に応じて決定する必要があります。 すべての寛解は、術後 1 か月のスキャンの完了前後に完了します。

データの保存 研究者は被験者ごとに独立した研究番号を設定し、対応するデータに研究番号を付け、すべてのデータから患者名と病院番号の情報を削除しました。 研究データには.mat内の行動データが含まれていました .dcm 形式の CT および MRI データ フォーマット、EEG データ in.mpx .mp4形式と画像データ フォーマット。 元のデータは研究の完了または終了後 10 年間保管してください。

データセキュリティ検査 この研究ではデータと安全性のモニターが設置され、すべての有害事象が詳細に記録され、適切に処理され、適切に解決されるか疾患が安定するまで追跡され、重篤な有害事象と予期せぬ事象が所管の倫理委員会に報告されました。関連制度に従って、当局、スポンサー、医薬品規制当局にタイムリーに通知する。主任研究者は定期的にすべての有害事象の累積的なレビューを実施し、研究のリスクと利益を評価するために必要に応じて研究者会議が開催されます。

統計処理 SPSS 22.0 ソフトウェアまたは SAS9.4 を分析に使用しました。 両側試験では、P < 0.05 に有意差があるとみなされました。 測定データは、平均値、標準偏差、最大値、最小値、中央値、第 25 分位値、および第 75 分位値によって記述されました。 グループ t 検定を使用して、グループ間の正規分布測定データを比較しました。 非正規分布の測定データについては、グループ間の比較に Wilcoxon Rank Sum 検定を使用しました。

倫理的配慮 臨床研究は、研究開始前に倫理委員会によってプロトコールが承認された後にのみ実施されます。 各被験者がこの研究に登録される前に、研究者は被験者またはその法定代理人にこの研究の目的、手順、起こり得るリスク、および代替治療に関する関連情報を十分に説明し、書面によるインフォームドコンセントに署名する責任があります。 、いつでもこの研究から撤退する権利があることを被験者に知らせる必要があり、インフォームドコンセントは将来の参照のために臨床研究文書として保存されます。 参加者の個人情報は、研究中に開示されないように保護されます。

情報の機密保持 被験者の医療情報は結合され、治療法の研究に使用されます。 すべての情報はコード化され、対象者の名前や対象者を直接特定するその他の情報は含まれません。 研究に関係のない情報（過去の病気や感染症歴など）は他者に提供されません。