Механизм и применение DBS в лечении БП

Обоснование исследования Основные симптомы болезни Паркинсона (БП) включают двигательные и немоторные симптомы, среди которых когнитивная дисфункция является наиболее распространенной и одной из самых игнорируемых немоторных симптомов у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Поперечные исследования показали, что до 40% больных БП на момент постановки диагноза сочетаются с когнитивной дисфункцией, которая проявляется функциональным снижением памяти, исполнительных функций, внимания, речи, зрительно-пространственных способностей и других когнитивных подполей. Среди них наиболее частым и наиболее быстро прогрессирующим является подтип нарушения памяти с эпизодическим снижением функции памяти как основным проявлением. Примерно у 10–15 % пациентов с этими проявлениями каждый год развивается деменция, что в четыре–шесть раз выше, чем у соответствующего возраста населения без БП, и более чем у 80 % пациентов с БП разовьется деменция в течение 10 лет. диагностики БП. Усиливающаяся дисфункция когнитивных функций и памяти серьезно влияет на качество жизни пациентов и общий эффект лечения, часто приводя к ускоренному ухудшению течения заболевания, ложась тяжелым бременем на семью и общество. Видно, что углубленное изучение механизма формирования когнитивной дисфункции и дисфункции памяти при БП, а также создание эффективных средств вмешательства стали важным вопросом, требующим срочного решения в области исследования БП.

Предыдущее исследование заявителя показало, что глубокая стимуляция мозга (DBS) является эффективным средством лечения болезни Паркинсона, а низкочастотная электростимуляция черной субстанции может улучшить функцию эпизодической памяти у пациентов с болезнью Паркинсона. Таким образом, группа заявителей намерена дополнительно изучить регуляторное влияние и механизм электростимуляции черной субстанции на эпизодическую память, раскрыть механизм улучшения когнитивных функций с теоретического уровня, уточнить ее регулирующее влияние на когнитивные нарушения с технического уровня и проверить потенциал лечения когнитивных нарушений на уровне применения, чтобы решить основные клинические потребности в диагностике и лечении когнитивных нарушений БП. Несите Евангелие 5 миллионам пациентов с болезнью Паркинсона и помогите строительству Пекинского международного научно-технического инновационного центра.

Цель исследования

1. Основная цель: проверить гипотезу о том, что электрическая стимуляция черной субстанции может регулировать когнитивную дисфункцию при болезни Паркинсона, и выявить ее электрофизиологический механизм.
2. Вторичная цель: изучить безопасность и побочные эффекты электрической стимуляции черной субстанции в регуляции когнитивной дисфункции.

Типы исследований, принципы и этапы испытаний

1. Дизайн исследования Это было самостоятельно контролируемое проспективное когортное исследование.
2. Размер выборки и план исследования В этом исследовании 60 пациентов с болезнью Паркинсона, которые соответствовали критериям включения и исключения, были отобраны для имплантации устройства DBS, совместимого с МРТ. Сравнивая поведенческие характеристики парадигмы памяти при микроэлектродной стимуляции во время операции DBS и характеристики стоящих за ней электрофизиологических сигналов, были проанализированы поведенческие характеристики парадигмы памяти и активности мозговых сетей при электростимуляции DBS через 1 месяц после операции, а также Было проанализировано регуляторное влияние DBS черной субстанции на сеть памяти.
3. Продолжительность исследования 1 января 2024 г. – 31 декабря 2026 г.
4. Используйте оборудование DBS и программное управление 1) Производители оборудования DBS Оборудование DBS: двухканальная перезаряжаемая система генерации импульсов глубокой стимуляции мозга (G106R), совместимая с магнитно-резонансным сканированием 3,0 Т, производства компании Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.

2) Настройка параметров Выбор контакта: В соответствии с положением электрода на изображении (целевая реконструкция с помощью компьютерной томографии) электрод, расположенный в черной субстанции, выбирается в качестве отрицательного электрода, контакт вблизи верхней части черной субстанции выбирается как положительный электрод и выбирается режим биполярной стимуляции.

Параметры стимуляции: частота была выбрана 5/10/20/60/130/150 Гц, ширина импульса оставалась неизменной на уровне 90 мкс, наблюдались побочные эффекты у пациентов, напряжение медленно увеличивалось до 2,0 В; Во время ложной стимуляции напряжение пациента было равно 0.

Побочные эффекты: парестезия, локальная боль, сердцебиение, стеснение в груди и т. д. 5. Парадигма памяти Парадигма задач эпизодической памяти, используемая в этом исследовании, была разработана с помощью Psychtoolbox (версия v3.0) на основе MATLAB2018b (MathWorks, США). В ходе операции тест парадигмы эпизодической памяти проводился 2-3 раза для каждого испытуемого в зависимости от ситуации, общая продолжительность теста составляла не более 30 минут для каждого испытуемого, либо прекращалась в любое время в зависимости от ситуации. воля субъекта. Парадигма разделена на две фазы: на этапе кодирования памяти 20 тихих эпизодических клипов памяти (каждый продолжительностью около 6 секунд, включая 10 последовательных клипов событий и 10 клипов событий прыжка) представлены в псевдослучайном порядке. Перед воспроизведением каждого видео в центре экрана появлялся крестик (0,5–1,5 с), напоминающий испытуемым о необходимости смотреть в центр экрана и уменьшить движение глаз. После воспроизведения каждого видео, чтобы обеспечить участие участников в процессе пассивного просмотра, участникам было предложено ответить на вопросы, связанные с видео (например, определить, происходили ли большинство сцен видео «в помещении» или «на открытом воздухе»). После того как участники запомнили и закодировали 20 короткометражных фильмов, они перешли к этапу распознавания сцен. В начале задания в центре экрана появлялся крестик (0,25-0,75 с), напоминающий испытуемым обратить внимание на задание, а затем отображались изображения сцен (изображения были из 20 воспроизведенных или непроигранных фильмов). на этапе кодирования памяти). Испытуемых просили оценить, была ли показанная сцена подборкой короткометражных фильмов, воспроизведенных на этапе кодирования свободной памяти. Весь процесс эксперимента, испытуемые использовали клавиши ответа реактора (RB-840), а также стимул (видео и изображения), а также кнопку испытуемых в конце вашего ответа с помощью электрического синхронизатора C - Pod (Cedrus, Us), связанного с заданием, посылает импульсы. от экспериментального компьютера к Neuro Omega для формирования меток времени (TTL-импульсов). Если позволит время, этап кодирования памяти и распознавания сцен будет повторен 3-4 раза (сохраняя тот же экспериментальный формат, но заменяя его другими экспериментальными клипами и тестовыми картинками).

Методы исследования

1. Проведены клинические исследования с целью проверки регуляторного влияния электростимуляции черной субстанции при различных режимах стимуляции на нарушение эпизодической памяти при БП, а также установления взаимозависимости между изменениями режима возбуждения нейронов черной субстанции и изменениями эпизодической памяти. функция.

1. Чтобы оценить влияние DBS черной субстанции на функцию эпизодической памяти у пациентов с БП: у пациентов с БП, получавших лечение с помощью двустороннего субталаминного ядра DBS, функция когнитивной памяти, симптомы психического поведения и способность пациентов к повседневной жизни оценивались по нейропсихологической шкале, и те, кто соответствовал критериям, были отобраны для включения в группу. Двухканальное устройство DBS, совместимое с МРТ, было имплантировано в субталамическое ядро ​​в качестве мишени. В ходе операции самый нижний контакт электрода DBS имплантировали в черную субстанцию ​​согласно электрофизиологическому сигналу, а оставшийся контакт имплантировали в субталамическое ядро. Положение имплантации электрода DBS было реконструировано, а контакты электродов в черной субстанции или рядом с ней были выбраны для выполнения 24-часовой DBS черной субстанции при различных комбинациях параметров, таких как высокая частота и низкая частота. Для оценки функции когнитивной памяти пациентов использовалась нейропсихологическая шкала, а также анализировалось влияние DBS черной субстанции при различных параметрах на функцию эпизодической памяти пациентов с БП. Затем оценить влияние черной субстанции DBS на функцию эпизодической памяти у пациентов с БП.
2. Изучить электрофизиологический механизм участия черной субстанции в деятельности эпизодической памяти: во время операции DBS был завершен эксперимент по задаче эпизодической памяти и многорежимных нейронных электрофизиологических сигналов таких областей мозга, как черная субстанция, субталамическое ядро ​​и дорсолатеральная префронтальная кора. регистрировались синхронно в процессе деятельности эпизодической памяти и подсчитывались поведенческие результаты (точность, время реакции и т. д.) выполнения задач эпизодической памяти; Были проанализированы динамические взаимоотношения активации/торможения между черной субстанцией, субталамическим ядром, дорсолатеральной префронтальной корой и другими областями мозга, а также последовательность ответов и динамические изменения пикового потенциала, потенциала локального поля и потенциала коры в условиях временной блокировки. наблюдали, чтобы прояснить взаимные связи между областями мозга, связанными с эпизодической деятельностью памяти. Проанализированы характеристики активности нейронов черной субстанции, реагирующих на границы событий эпизодической памяти, изучена связь между изменением частоты разрядов и процессом формирования эпизодических событий памяти, а также значимость изменения активности на эпизодических событиях памяти. обсуждался с целью анализа электрофизиологического механизма различных областей мозга, участвующих в эпизодической деятельности памяти.
3. Для определения ключевых временных узлов и соответствия «доза-эффект» регуляции формирования эпизодической памяти путем электростимуляции черной субстанции: микростимуляция или макростимуляция, проводимая микроэлектродом во время операции DBS, может быть использована для прогнозирования эффекта или побочных эффектов электростимуляции, и затем подготовьтесь к имплантации макроэлектрода, что является рутинной операцией в хирургии. В этом исследовании работа парадигмы эпизодической памяти контролировалась программированием, а микростимулы или макростимулы давались до, во время и после предъявления стимулов соответственно, чтобы наблюдать эффекты электрической стимуляции с разными частотами и разными режимами. и различные области стимуляции поведенческих показателей эпизодической памяти (точность, время реакции и т. д.). Установить соответствие «доза-эффект» между относительным временным узлом электростимуляции, участками микростимуляции, параметрами микростимуляции и результатом формирования памяти, а также выявить ключевой временной узел регуляции формирования эпизодической памяти при электростимуляции субстанции. нигра.

2. Путем изучения структуры мозга и функциональной коннектомики выявлены оптимальный режим стимулирования и параметры стимулов ДБС черной субстанции, регулирующие эпизодическую дисфункцию памяти.

1. Влияние DBS черной субстанции на функциональную сеть мозга, связанную с эпизодической памятью, исследовали с помощью технологии функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ): устройство DBS, имплантированное в этом исследовании, представляло собой МРТ-совместимое двухканальное устройство DBS, а активность сети мозга можно было оценить с помощью технологии сканирования фМРТ, когда устройство было включено. В этом исследовании включенные пациенты выполняли фМРТ-сканирование состояния покоя и состояния задачи эпизодической памяти в состоянии DBS черной субстанции, рассчитывали поведенческие результаты (степень точности, время реакции и т. д.) испытуемых в разных группах для завершения задаче на эпизодическую память и проанализировали характеристики изменения и динамическую эволюцию зависимого сигнала уровня кислорода в крови в состоянии задачи фМРТ. Были проанализированы области мозга с активацией/торможением состояний эпизодической задачи памяти и их соотношение активации/торможения во временных рядах, а также изучена корреляция между поведенческими результатами и характеристиками изменения сигнала фМРТ в состояниях задачи в каждой группе с целью изучения функциональные изменения сети эпизодической памяти головного мозга до и после DBS черной субстанции у пациентов с БП.
2. Проверьте результаты экспериментов на животных с помощью структурных коннектомических исследований головного мозга и уточните корреляцию между активированной тканью DBS черной субстанции и изменениями когнитивных функций: набор инструментов Lead DBS использовался для расчета объема ткани, активированной стимуляцией DBS черной субстанции (VTA) под действием собирали различные параметры и результаты когнитивно-поведенческой оценки при различных параметрах стимулов, сортировали экспериментальные данные и данные пациентов каждой группы. Инструментарий машинного обучения был использован для анализа корреляции и веса между изменениями поведенческих результатов эпизодической памяти испытуемых и подгрупп (диагноз, возраст, течение заболевания, результаты предоперационной оценки, показатели визуализации, электрофизиологические показатели, показатели ВТА, фМРТ и другая информация и др.), чтобы выяснить корреляцию между DBS-активированной тканью черной субстанции и изменениями функции эпизодической памяти. Поиск биомаркеров, позволяющих прогнозировать изменения эпизодической памяти после DBS, а также выявить оптимальный режим стимуляции и параметры стимуляции черной субстанции DBS в регуляции когнитивной дисфункции.

Сопутствующее лечение. Пациенты будут продолжать принимать лекарства от болезни Паркинсона в предоперационной дозе (или по рекомендации врача) в периоперационный и послеоперационный периоды, и этот эксперимент не повлияет на использование препарата и дозировку пациентов.

Показатели наблюдения и время проверки

1. Клиническая оценка: две оценки были проведены до операции и через месяц после операции, включая следующее содержание: 1) общая информация (возраст, пол, возраст начала заболевания и течение заболевания); 2) Медикаментозное лечение (вид препарата, доза, время действия и побочные эффекты); 3) Поведенческая оценка: пациентов с БП оценивали с использованием Единой шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS) версии 3.0; 4) Нейропсихология. В этом исследовании для комплексной оценки пациентов будут использоваться несколько нейропсихологических шкал, включая мини-обследование психического состояния (MMSE), Монреальскую шкалу когнитивной оценки (MoCA), шкалу оценки функции лобных долей (FAB), Шкала оценки депрессии Гамильтона (HRSD) и шкала тревоги Гамильтона (HRSA).
2. Данные МРТ: 3D T1, ось T2, коронка T2, ЖИРНЫЙ (вкл. и выкл.), последовательность DTI. Два раза собирали перед операцией и через месяц после операции.
3. Данные теста парадигмы памяти: В этом проекте тест парадигмы памяти начнется после того, как микроэлектрод войдет в черную субстанцию ​​во время операции DBS, и будет проведен тест электрической стимуляции при предъявлении некоторых стимулов памяти, чтобы наблюдать базовый уровень точности памяти испытуемых и изменение точности распознавания новых/старых объектов в состоянии электростимуляции. Кроме того, когда субъекты вернулись в больницу через месяц после операции, функция памяти субъектов оценивалась с помощью парадигмы памяти в среде магнитного резонанса и фМРТ, а также изменения в сигнале фМРТ и связности функциональных областей мозга. наблюдались. Затем с помощью технологии постобработки анализа были изучены поведенческие характеристики парадигмы памяти и характеристики активности сети мозга в состоянии электростимуляции при включении DBS. Проанализировано регуляторное влияние DBS черной субстанции на сеть памяти. Мы будем контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений, двухчастотный индекс и другие показатели, когда пациенты завершат эксперимент с нормальной формой во время операции DBS, и судить, могут ли пациенты продолжать завершать эксперимент, в зависимости от основной жалобы пациента и изменений симптомов. Если все показатели изменятся в отрицательную сторону, эксперимент будет прекращен своевременно в зависимости от ситуации. Безопасность использования электростимуляции черной субстанции для регуляции когнитивных функций оценивали по изменению артериального давления, частоты сердечных сокращений, индекса двойной частоты, жалоб и симптомов пациентов после завершения эксперимента в нормальной форме.

Время наблюдения Наблюдение будет завершено при запуске DBS через 1 месяц после операции.

Клиническая оценка

1. Оценка эффективности. Изменения соответствующих клинических шкал пациентов на каждом этапе наблюдения отражаются в показателях наблюдения и сроках обследования.
2. Оценка безопасности: Нежелательные явления описывались по количеству нежелательных явлений и частоте встречаемости, а уровень заболеваемости проверялся на значимость между группами. При этом подробно описывались конкретные проявления, степень и взаимосвязь между всеми нежелательными явлениями и устройствами. Включая побочные реакции, связанные с хирургическим вмешательством, побочные реакции, связанные со стимулами, и побочные реакции, связанные с устройством.

Известные и потенциальные риски и преимущества проекта, а также планы устранения рисков. В этом исследовании участникам необходимо будет пройти тест когнитивных функций во время операции, который требует лишь простого использования клавиатуры и длится около 20-30 минут. минут, в течение которых операция будет остановлена ​​и хирургический разрез накроется стерильным полотенцем. Предыдущие результаты аналогичных исследований, проведенных в нашем центре и других центрах, показывают, что этот процесс тестирования существенно не увеличивает степень инфицирования разреза. И при этом это существенно не увеличивает общий риск хирургического вмешательства; В рамках процесса тестирования мы будем использовать микроток силой ниже 50 мкА для электростимуляции, который существенно не отличается от электростимуляции, используемой для проверки эффективности в хирургии, а интенсивность значительно слабее, чем ток для проверки эффективности. Предыдущие исследования не обнаружили, что такая интенсивность тока вызывает эпилепсию, кровотечение, некроз и другие осложнения, а испытуемые не сообщали об очевидном субъективном дискомфорте. Кроме того, это исследование требует доступа к вашей медицинской информации и другой конфиденциальности, и хотя мы полностью готовы заняться вопросом раскрытия данных, оно не исключает такого риска. Примерно через 1 месяц после операции, когда испытуемые участвовали в наблюдении, изменения когнитивных функций при электростимуляции черной субстанции проверялись профессиональным врачом программного контроля. Все параметры использованной в процессе электростимуляции находились в безопасном диапазоне, явного дискомфорта обычно не было, а эффекты электростимуляции исчезали сразу после выключения стимулятора. В этом проекте будет использоваться совместимое с МРТ устройство DBS, которое прошло испытания на безопасность перед выходом на рынок и, как правило, не представляет дополнительного риска, но поскольку оно все еще относительно новое на рынке, по-прежнему разумно следить за дискомфортом или другими изменениями во время МРТ. сканирует. В целом существенного увеличения предоперационного, интраоперационного или послеоперационного риска не наблюдалось.

Это исследование позволит активно реконструировать положение электродов у пациентов после DBS и предоставит пациентам более точный и эффективный программный контроль, что поможет улучшить терапевтический эффект операции DBS. В то же время это исследование обеспечит последующее лечение, а также последующую помощь и предложения для пациентов, которые помогут пациентам улучшить свой опыт лечения и лечения. Кроме того, учитывая, что участие в этом исследовании потребует сотрудничества испытуемых во время и после операции, что может привести к небольшому продлению времени операции, а также необходимости отладки и соответствующей проверки после операции, команда проекта будет сотрудничайте с компанией Beijing Pinchi Medical Equipment Co., Ltd., чтобы подать заявку на снижение части стоимости оборудования (всего около 55 000 юаней) для вас. Включая 1 электрод DBS (рыночная цена около 25 000 юаней), 2 электродных замка (рыночная цена 15 000 юаней за штуку, всего около 30 000 юаней); Кроме того, мы будем способствовать вашему последующему визиту и организуем, чтобы ваш врач проконсультировал вас по поводу последующего лечения. Примечание. Конкретное содержание ремиссии необходимо определять в зависимости от степени сотрудничества испытуемых и завершения эксперимента. Все ремиссии будут завершены до и после завершения 1-месячного послеоперационного сканирования.

Сохранение данных Исследователи установили независимый номер исследования для каждого субъекта, назвали соответствующие данные номером исследования и удалили информацию об имени пациента и номере больницы из всех данных. Данные исследования включали поведенческие данные в формате .mat. формат, данные КТ и МРТ в.dcm формат, данные ЭЭГ в.mpx формат и данные изображения в формате .mp4 формат. Сохраняйте исходные данные в течение 10 лет после завершения или прекращения исследования.

Проверка безопасности данных В этом исследовании были установлены мониторы данных и безопасности, все нежелательные явления подробно регистрировались, должным образом обрабатывались и отслеживались до надлежащего разрешения или стабилизации заболевания, а о серьезных нежелательных явлениях и неожиданных событиях сообщалось в компетентный комитет по этике. органы власти, спонсоры и органы регулирования лекарственных средств своевременно в соответствии с соответствующими системами; Главный исследователь регулярно проводит совокупный анализ всех нежелательных явлений, а собрания исследователей созываются при необходимости для оценки рисков и преимуществ исследования.

Для анализа использовалось программное обеспечение статистической обработки SPSS 22.0 или SAS9.4. В двусторонних тестах P <0,05 считалось имеющим значительные различия. Данные измерений описывались средним значением, стандартным отклонением, максимумом, минимумом, медианой, 25-м и 75-м квантилем. Групповой t-тест использовался для сравнения данных измерений нормального распределения между группами. Для данных измерений с ненормальным распределением для сравнения между группами использовался критерий суммы рангов Уилкоксона.

Этические соображения. Клиническое исследование проводится только после утверждения протокола Комитетом по этике до начала исследования. Прежде чем каждый субъект будет включен в это исследование, исследователь обязан полностью ознакомить субъекта или его законного агента с целью, процедурой и возможными рисками этого исследования, а также соответствующей информацией об альтернативном лечении и подписать письменное информированное согласие. , которое должно сообщить субъекту, что он имеет право выйти из этого исследования в любое время, а информированное согласие будет сохранено в качестве документа клинического исследования для дальнейшего использования. Личная информация участников будет защищена от раскрытия во время исследования.

Конфиденциальность информации Медицинская информация субъектов будет объединена и использована для изучения методов лечения. Вся информация будет закодирована и не будет содержать имя субъекта или любую другую информацию, которая непосредственно идентифицирует субъекта. Информация, не имеющая отношения к исследованию (например, информация о предыдущих заболеваниях, истории инфекционных заболеваний), не будет предоставлена ​​другим сторонам.