PD 치료에서 DBS의 메커니즘 및 적용

연구 배경 파킨슨병(PD)의 핵심 증상에는 운동 증상과 비운동 증상이 포함되며, 그 중 인지 기능 장애가 가장 흔하고 진행성 PD 환자에서 가장 간과되는 비운동 증상 중 하나입니다. 단면 연구에 따르면 PD 환자의 최대 40%가 진단 당시 인지 장애와 결합되어 있으며, 이는 기억, 실행, 주의력, 언어, 시공간 능력 및 기타 인지 하위 분야의 기능적 저하로 나타납니다. 그 중 일화성 기억 기능 저하를 주요 증상으로 하는 기억 장애 아형이 가장 흔하고 가장 빠르게 진행됩니다. 이러한 징후가 있는 환자의 약 10%~15%는 매년 치매로 진행됩니다. 이는 해당 연령의 비PD 인구에 비해 4~6배 더 높은 수치이며, PD 환자의 80% 이상이 10년 이내에 치매로 발전합니다. PD의 진단. 이렇게 증가하는 인지 및 기억력 장애는 환자의 삶의 질과 전반적인 치료 효과에 심각한 영향을 미치며, 종종 질병의 악화를 가속화시켜 가족과 사회에 큰 부담을 안겨줍니다. PD 인지 및 기억 장애의 형성 메커니즘에 대한 심층적인 탐구와 효과적인 중재 수단의 확립은 PD 연구 분야에서 시급히 해결해야 할 중요한 과제가 되었다고 볼 수 있습니다.

신청인의 이전 연구에서는 심부뇌자극(DBS)이 파킨슨병 치료에 효과적인 수단이며, 흑질에 저주파 전기자극을 가하면 파킨슨병 환자의 일화기억 기능을 향상시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 따라서 신청팀은 일화기억에 대한 흑색질 ​​전기 자극의 조절 효과 및 기전을 추가로 연구하고, 인지 기능 향상 기전을 이론적 차원에서 밝히고, 인지 장애에 대한 조절 효과를 기술적 차원에서 규명하고, PD 인지 장애의 진단 및 치료에 대한 주요 임상 요구를 해결하기 위해 적용 수준에서 인지 장애 치료의 잠재력을 검증합니다. 500만 PD 환자들에게 복음을 전하고 베이징 국제과학기술혁신센터 건립을 도우세요.

연구 목적

1. 주요 목적: 흑질의 전기 자극이 파킨슨병의 인지 기능 장애를 조절할 수 있다는 가설을 검증하고 그 전기생리학적 메커니즘을 밝히는 것입니다.
2. 2차 목표: 인지 기능 장애 조절에 있어서 흑색질의 전기 자극의 안전성과 부작용을 탐구하는 것입니다.

연구 설계 유형, 원리 및 테스트 단계

1. 연구 설계 이것은 자체 통제된 전향적 코호트 연구였습니다.
2. 표본 크기 및 연구 계획 본 연구에서는 포함 및 제외 기준을 충족하는 파킨슨병 환자 60명을 선택하여 MRI 호환 DBS 장치 이식을 실시했습니다. DBS 작동 중 미세전극 자극에 따른 기억 패러다임의 행동 특성과 그에 따른 전기생리학적 신호의 특성을 비교함으로써, 수술 후 1개월에 DBS에 전기 자극을 가하는 동안의 기억 패러다임 및 뇌 네트워크 활동의 행동 특성을 분석하였고, 메모리 네트워크에 대한 흑색질 ​​DBS의 규제 효과를 분석했습니다.
3. 연구 기간 2024년 1월 1일 - 2026년 12월 31일
4. DBS 장비 사용 및 프로그램 제어 1) DBS 장비 제조업체 DBS 장비: 듀얼 채널 충전식 심부 뇌 자극 펄스 발생 시스템(G106R) 3.0T 자기공명스캐닝 호환, Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.에서 생산.

2) 매개변수 설정 접점 선택: 영상 내 전극 위치(CT 스캔을 통한 표적 재구성)에 따라 흑색질에 위치한 전극을 음극으로 선택하고, 흑색질 상부에 가까운 접점을 선택합니다. 양극 및 양극 자극 모드가 선택됩니다.

자극 매개변수: 주파수는 5/10/20/60/130/150Hz로 선택되었으며 펄스 폭은 90μs에서 변하지 않고 유지되었으며 환자의 부작용이 관찰되었으며 전압은 천천히 2.0V로 증가되었습니다. 가짜 자극 동안 환자 전압은 0이었습니다.

부작용 : 감각이상, 국소통증, 심계항진, 가슴 답답함 등 5. 기억 패러다임 본 연구에서 사용된 일화 기억 작업 패러다임은 MATLAB2018b(MathWorks, USA)를 기반으로 Psychtoolbox(v3.0 버전)를 사용하여 설계되었습니다. 수술 중 일화기억 패러다임 검사는 피험자별로 상황에 따라 2~3회 실시하였으며, 총 검사시간은 피험자당 30분을 넘지 않거나 상황에 따라 언제든지 중단하였다. 주체의 의지. 패러다임은 두 단계로 나누어지며, 메모리 코딩 단계에서는 20개의 무성 에피소드 메모리 클립(각각 약 6초 길이, 10개의 연속 이벤트 클립과 10개의 점프 이벤트 클립 포함)이 의사 무작위 순서로 표시됩니다. 각 비디오가 재생되기 전에 화면 중앙에 십자 표시(0.5초 - 1.5초)가 나타나 피험자들에게 화면 중앙을 바라보고 안구 움직임을 줄이도록 상기시켰습니다. 각 비디오가 재생된 후 참가자의 수동적인 시청 과정에 대한 참여를 보장하기 위해 참가자에게 비디오와 관련된 질문(예: 비디오의 대부분의 장면이 "실내" 또는 "실외"에서 발생했는지 결정)에 답하도록 요청했습니다. 참가자들은 단편영화 20편을 암기하고 인코딩한 후 장면 인식 단계에 들어갔습니다. 작업 시작 시 피험자들에게 작업에 주의를 환기시키기 위해 화면 중앙에 십자 표시(0.25초~0.75초)가 나타난 다음 장면 사진이 표시되었습니다(사진은 재생되거나 재생되지 않은 20개의 영화에서 나온 것임) 메모리 코딩 단계에서). 피험자들은 표시된 장면이 자유 메모리 코딩 단계에서 재생된 단편 영화의 선택인지 판단하도록 요청받았습니다. 전체 실험과정은 피험자가 사용한 반응기(RB - 840) 답안키와 자극(동영상 및 사진), 그리고 답안 마지막에 피험자 버튼을 과제관련 전기동기장치로 C - Pod(Cedrus, Us)로 펄스를 보냅니다. 실험용 컴퓨터에서 Neuro Omega로 타임스탬프(TTL 펄스)를 형성합니다. 시간이 허락한다면 메모리 인코딩 및 장면 인식 단계는 3~4회 반복됩니다(동일한 실험 형식을 유지하지만 다른 실험 클립 및 테스트 사진으로 대체).

연구방법

1. PD의 일화 기억 장애에 대한 다양한 자극 모드에서 흑질의 전기 자극의 조절 효과를 확인하고 흑색질 뉴런의 발화 모드 변화와 일화 기억의 변화 사이의 상호 의존성을 확립하기 위해 임상 시험이 수행되었습니다. 기능.

1. PD 피험자의 일시적 기억 기능에 대한 흑색질 ​​DBS의 영향을 평가하기 위해: 양측 시상하핵 DBS로 치료할 PD 환자의 경우, 환자의 인지 기억 기능, 정신적 행동 증상 및 일상 생활 능력을 신경심리학 척도로 평가했습니다. 기준을 충족하는 사람들이 그룹에 포함되도록 선택되었습니다. MRI 호환 이중 채널 DBS 장치는 시상하핵에 표적으로 이식되었습니다. 수술 중 전기생리학적 신호에 따라 DBS 전극의 가장 낮은 접점을 흑질에 이식하고 나머지 접점을 시상하핵에 이식했습니다. DBS 전극 이식 위치를 재구성하고 흑질 내부 또는 근접한 전극 접점을 선택하여 고주파 및 저주파와 같은 다양한 매개변수 조합 하에서 24시간 흑색질 DBS를 수행했습니다. 환자의 인지 기억 기능을 평가하기 위해 신경 심리학적 척도를 사용하였고, PD 피험자의 일화 기억 기능에 대한 다양한 매개변수 하에서 흑색질 DBS의 영향을 분석했습니다. 그런 다음 PD 피험자의 일화 기억 기능에 대한 흑색질 ​​DBS의 효과를 평가합니다.
2. 일화 기억 활동에 흑색질이 참여하는 전기 생리학적 메커니즘을 연구하기 위해: DBS 수술 중에 일화 기억 작업 실험이 완료되었으며, 흑색질, 시상하핵, 배외측 전전두엽 피질과 같은 뇌 영역의 다중 모드 신경 전기 생리학적 신호 일화 기억 활동 과정에서 동시에 기록되었으며, 일화 기억 작업 완료에 대한 행동 결과(정확도, 반응 시간 등)가 계산되었습니다. 흑색질, 시상하핵, 배외측 전두엽 피질 및 기타 뇌 영역 간의 동적 활성화/억제 관계를 분석하였고, 시간 잠금 관계 하에서 피크 전위, 국소 필드 전위 및 피질 전위의 반응 순서 및 동적 변화를 분석하였다. 일화 기억 활동과 관련된 뇌 영역 간의 상호 구동 관계를 명확히하기 위해 관찰되었습니다. 일화기억 사건 경계에 반응하는 흑색질 뉴런의 활동 특성을 분석하고, 방전 빈도의 변화와 일화기억 사건 형성 과정의 관계를 연구하였으며, 일화기억 사건에 대한 활동 변화의 중요성을 연구하였다. 일화기억 활동에 관여하는 다양한 뇌 영역의 전기생리학적 메커니즘을 분석하기 위해 논의되었다.
3. 흑질의 전기 자극에 의한 일화 기억 형성 조절의 주요 시간 노드 및 용량-효과 대응을 결정하기 위해: DBS 수술 중 미세 전극에 의해 전달되는 미세 자극 또는 거시 자극을 사용하여 전기 자극의 효과 또는 부작용을 예측할 수 있습니다. 그런 다음 수술의 일상적인 수술인 매크로 전극 이식을 준비합니다. 본 연구에서는 일화기억 패러다임의 작동을 프로그래밍으로 제어하고, 자극 제시 전, 제시 도중, 제시 후에 각각 미세자극 또는 거시자극을 주어 서로 다른 주파수, 서로 다른 모드로 전기자극의 효과를 관찰하였다. 일화 기억의 행동 성능(정확도, 반응 시간 등)에 대한 다양한 자극 영역이 있습니다. 전기 자극의 상대적 시간 노드, 미세 자극 부위, 미세 자극 매개변수 및 기억 형성 결과 사이의 용량-효과 대응을 확립하고, 실체의 전기 자극에 의한 일화 기억 형성 조절의 핵심 시간 노드를 식별합니다. 니그라.

2. 뇌 구조와 기능적 커넥토믹스 연구를 통해 일화 기억 장애를 조절하는 흑질 DBS의 최적 자극 모드와 자극 매개 변수가 밝혀졌습니다.

1. 일화기억과 관련된 기능적 뇌 네트워크에 대한 흑색질 ​​DBS의 영향을 기능적 자기공명영상(fMRI) 기술을 통해 조사했습니다. 본 연구에 이식된 DBS 장치는 MRI 호환 이중 채널 DBS 장치였으며, 활동은 장치를 켰을 때 fMRI 스캐닝 기술을 통해 뇌 네트워크의 상태를 평가할 수 있었습니다. 본 연구에 등록된 환자들은 흑색질 DBS 상태에서 휴식 상태와 일화기억 작업 상태에 대한 fMRI 스캐닝을 완료하고, 서로 다른 그룹의 피험자들의 행동 결과(정확도, 반응 시간 등)를 계산하여 완료했습니다. 일화기억 작업을 수행하고, fMRI 작업 상태에서 혈중 산소량 의존 신호의 변화 특성과 동적 진화를 분석했습니다. 일화기억 작업 상태의 활성화/억제를 나타내는 뇌 영역과 시계열별 활성화/억제 관계를 분석하고, 각 그룹의 행동 결과와 작업 상태의 fMRI 신호 변화 특성과의 상관관계를 연구하여 탐색하였다. PD 환자의 흑색질 DBS 전후의 일화 기억 뇌 네트워크의 기능적 변화.
2. 뇌구조 커넥토믹스 연구를 통해 동물실험 결과를 검증하고, 흑색질 DBS 활성화 조직과 인지 기능 변화 사이의 상관관계를 명확히 합니다. Lead DBS 툴킷을 사용하여 흑질 DBS 자극 활성화 조직 부피(VTA)를 계산했습니다. 서로 다른 매개변수, 서로 다른 자극 매개변수 하에서의 인지행동 평가 결과를 수집하였고, 각 그룹의 실험 데이터와 환자 데이터를 정리하였다. 머신러닝 툴킷을 이용하여 피험자의 일화기억의 행동 결과 변화와 하위그룹(진단, 연령, 질병 경과, 수술 전 평가 결과, 영상 지표, 전기 생리학적 지표, VTA, fMRI 지표 및 기타 정보 등), DBS 활성화 흑색질 조직과 일화기억 기능의 변화 사이의 상관관계를 명확히 하기 위해. DBS 후 일화 기억의 변화를 예측할 수 있는 바이오마커를 검색하고, 인지 기능 장애 조절에 있어 흑색질 DBS의 최적 자극 모드 및 자극 매개변수를 밝히고자 합니다.

병용 약물 환자는 수술 전후 및 수술 후 기간 동안 수술 전 용량(또는 의사의 조언에 따라)으로 파킨슨병 약물을 계속 복용하게 되며, 이 실험은 환자의 약물 사용 및 복용량에 영향을 미치지 않습니다.

관측지표 및 점검시간

1. 임상 평가: 다음 내용을 포함하여 수술 전과 수술 후 1개월에 두 번의 평가를 실시했습니다. 1) 일반 정보(나이, 성별, 발병 연령 및 질병 경과); 2) 약물치료(약물종류, 용량, 시기 및 부작용) 3) 행동 평가: PD 환자는 통합 파킨슨병 평가 척도(UPDRS) 버전 3.0을 사용하여 평가되었습니다. 4) 신경 심리학: 이 연구에서는 MMSE(Mini-mental State Examination), MoCA(Montreal Cognitive Assessment Scale), FAB(Frontal Lobe Function Rating Scale), 해밀턴 우울증 평가 척도(HRSD) 및 해밀턴 불안 척도(HRSA).
2. MRI 데이터: 3D T1, T2 축, T2 크라운, 굵게(켜기 및 끄기), DTI 시퀀스. 수술 전과 수술 후 1개월에 2회 수집되었습니다.
3. 기억 패러다임 테스트 데이터: 이 프로젝트는 DBS 작동 중에 미세 전극이 흑색질에 들어간 후 기억 패러다임 테스트를 시작하고 일부 기억 자극이 제시될 때 전기 자극 테스트를 제공하여 피험자의 기본 기억 정확도 비율과 전기 자극 상태에서 새/기존 물체의 인식 정확도 변화. 또한 피험자가 수술 후 1개월 후 내원했을 때 자기공명 및 fMRI 환경에서의 기억 패러다임과 fMRI 신호의 변화 및 뇌 기능 영역의 연결성을 통해 피험자의 기억 기능을 평가하였다. 관찰되었다. 그리고, 후처리 분석 기술을 이용하여 DBS를 켰을 때 전기 자극 상태에서 기억 패러다임의 행동 특성과 뇌 네트워크의 활동 특성을 연구하였다. 메모리 네트워크에 대한 흑색질 ​​DBS의 규제 효과를 분석했습니다. 환자가 DBS 수술 중 정상형 실험을 완료하면 혈압, 심박수, 이중 주파수 지수 및 기타 지표를 모니터링하고 환자의 주요 불만 사항 및 증상 변화에 따라 실험을 계속 완료할 수 있는지 판단합니다. 모든 지표가 부정적인 방향으로 변할 경우 상황에 따라 실험이 적시에 종료됩니다. 인지기능 조절을 위한 흑색질의 전기자극을 이용한 안전성은 정상형 실험을 마친 후 환자의 혈압, 심박수, 이중주파수지수, 불만사항 및 증상의 변화에 ​​따라 평가하였다.

추적 기간 추적은 수술 후 1개월 후에 DBS 시작 시 완료됩니다.

임상평가

1. 유효성 평가: 각 추적 시점에서 해당 환자의 임상 규모의 변화를 관찰 지표 및 검사 시간에 표시합니다.
2. 안전성 평가: 이상사례는 이상사례 건수와 발생률로 기술하고, 발생률에 대한 군간 유의성을 검정하였다. 동시에 모든 이상사례와 기기 간의 구체적인 발현, 정도, 관계를 상세히 기술하였다. 수술 관련 이상반응, 자극 관련 이상반응, 기기 관련 이상반응을 포함합니다.

프로젝트의 알려지거나 잠재적인 위험과 이점 및 위험 처리 계획 이 연구에서 참가자는 작동 중에 인지 기능 테스트를 완료해야 합니다. 이 테스트는 키보드의 간단한 작동만으로 약 20~30분 동안 지속됩니다. 그 동안 수술은 중단되고 수술 절개 부위는 멸균 수건으로 덮게 됩니다. 우리 센터와 다른 센터에서 실시된 유사한 연구의 이전 결과에 따르면 이러한 테스트 과정은 절개 부위의 감염 정도를 크게 증가시키지 않는 것으로 나타났습니다. 또한 수술의 전반적인 위험을 크게 증가시키지도 않습니다. 테스트 과정의 일부에서 전기 자극을 위해 50uA 이하의 미세 전류를 사용할 예정인데, 이는 수술에서 효능을 테스트하는 데 사용되는 전기 자극과 크게 다르지 않으며 강도는 효능 테스트 전류보다 상당히 약합니다. 이전 연구에서는 이러한 강도의 전류가 간질, 출혈, 괴사 및 기타 합병증을 유발할 것이라는 점을 발견하지 못했고 피험자들은 명백한 주관적 불편함을 보고하지 않았습니다. 또한, 본 연구에서는 귀하의 의료 정보 및 기타 개인 정보 보호에 대한 접근이 필요하며, 데이터 공개 문제에 대해 충분히 준비되어 있지만 그러한 위험을 배제하지는 않습니다. 수술 후 약 1개월 후 추적 관찰에 참여하여 흑질의 전기적 자극에 따른 인지 기능의 변화를 전문 프로그램 조절 의사가 테스트하였다. 과정에 사용된 전기 자극의 매개변수는 모두 안전 범위 내에 있었고 일반적으로 눈에 띄는 불편함은 없었으며 자극기가 꺼진 직후 전기 자극의 효과가 사라졌습니다. 이 프로젝트에서는 출시되기 전에 안전 테스트를 통과했으며 일반적으로 추가 위험을 초래하지 않는 MRI 호환 DBS 장치를 사용할 것입니다. 그러나 아직 시장에 출시된 제품이 비교적 새로운 것이기 때문에 MRI 중에 불편함이나 기타 변화를 관찰하는 것이 여전히 신중합니다. 스캔. 전반적으로 수술 전, 수술 중, 수술 후 위험은 크게 증가하지 않았습니다.

본 연구는 DBS 수술 후 환자의 전극 위치를 적극적으로 재구성하고 환자에게 보다 정확하고 효과적인 프로그램 제어를 제공하여 DBS 수술의 치료 효과를 향상시키는 데 도움이 될 것입니다. 동시에 본 연구는 환자에게 후속 치료와 후속 도움 및 제안을 제공하여 환자가 진료 및 치료 경험을 향상시키는 데 도움이 될 것입니다. 또한, 본 연구에 참여하려면 수술 중 및 수술 후 피험자의 협조가 필요하므로 수술 시간이 다소 연장될 수 있으며, 수술 후 디버깅 및 그에 따른 점검이 필요하다는 점을 고려하여 프로젝트 팀은 베이징핀치의료기기유한회사와 협력하여 장비 비용 일부(총 55,000위안) 절감을 신청하십시오. DBS 전극 1개(시장 가격은 약 25,000위안), 전극 잠금 장치 2개(시장 가격은 15,000위안/개, 총 가격은 약 30,000위안)를 포함합니다. 또한, 후속 방문을 용이하게 하고 담당 의사가 후속 치료에 대해 조언할 수 있도록 주선해 드립니다. 참고: 구체적인 완화 내용은 피험자의 협력 정도와 실험 완료 정도에 따라 결정되어야 합니다. 모든 완화는 수술 후 1개월 스캔 완료 전후에 완료됩니다.

데이터 보존 연구자들은 피험자별로 독립적인 연구번호를 설정하고, 해당 데이터에 연구번호로 이름을 붙였으며, 모든 데이터에서 환자명과 병원번호 정보를 삭제했다. 연구 데이터에는 .mat의 행동 데이터가 포함되었습니다. 형식, CT 및 MRI 데이터 in.dcm 형식, EEG 데이터 in.mpx .mp4의 형식 및 이미지 데이터 체재. 연구 종료 또는 종료 후 10년간 원본 데이터를 보관합니다.

데이터 보안 검사 본 연구에서는 데이터 및 안전성 모니터가 설정되었으며, 모든 이상 사례는 자세히 기록되었으며 적절하게 해결되거나 질병이 안정될 때까지 적절하게 처리 및 추적되었으며 심각한 이상 사례 및 예상치 못한 사건은 담당 윤리 위원회에 보고되었습니다. 관련 시스템에 따라 적시에 당국, 후원자 및 의약품 규제 당국에 전달합니다. 연구책임자는 정기적으로 모든 이상사례에 대한 누적 검토를 실시하고, 연구의 위험과 이점을 평가하기 위해 필요한 경우 조사자 회의를 소집합니다.

통계 처리 SPSS 22.0 소프트웨어 또는 SAS9.4를 분석에 사용했습니다. 양측 테스트에서는 P<0.05가 유의한 차이가 있는 것으로 간주되었습니다. 측정 데이터는 평균, 표준편차, 최대값, 최소값, 중앙값, 25번째 및 75번째 분위수로 설명되었습니다. 그룹 간 정규분포 측정 데이터를 비교하기 위해 그룹 t 테스트를 사용했습니다. 비정규 분포를 갖는 측정 데이터의 경우 그룹 간 비교를 위해 Wilcoxon Rank Sum 테스트를 사용했습니다.

윤리적 고려 사항 임상 연구는 연구 시작 전 윤리위원회의 프로토콜 승인을 받은 후에만 수행됩니다. 각 피험자가 본 연구에 등록하기 전에 연구자는 피험자 또는 그의 법적 대리인에게 본 연구의 목적, 절차 및 가능한 위험뿐만 아니라 대체 치료에 관한 관련 정보를 완전히 소개하고 서면 동의서에 서명할 책임이 있습니다. , 피험자에게 언제든지 본 연구를 철회할 권리가 있음을 알려야 하며, 사전 동의는 향후 참고를 위해 임상 연구 문서로 보관됩니다. 참가자의 개인 정보는 연구 기간 동안 공개되지 않도록 보호됩니다.

정보의 기밀성 피험자의 의료 정보는 결합되어 치료 연구에 사용됩니다. 모든 정보는 암호화되며 피험자의 이름이나 피험자를 직접적으로 식별하는 기타 정보는 포함되지 않습니다. 연구와 관련되지 않은 정보(예: 이전 질병에 대한 정보, 감염병 병력)는 다른 당사자에게 제공되지 않습니다.