Meccanismo e applicazione della DBS nel trattamento della malattia di Parkinson

Background della ricerca I sintomi principali della malattia di Parkinson (MdP) comprendono sintomi motori e sintomi non motori, tra i quali la disfunzione cognitiva è il più comune e uno dei sintomi non motori più trascurati nei pazienti con malattia di Parkinson avanzata. Studi trasversali hanno dimostrato che fino al 40% dei pazienti con malattia di Parkinson è associata a disfunzione cognitiva al momento della diagnosi, che si manifesta con un declino funzionale della memoria, delle capacità esecutive, dell'attenzione, del linguaggio, delle capacità visuospaziali e di altri sottocampi cognitivi. Tra questi, il sottotipo di deficit di memoria con declino della funzione di memoria episodica come manifestazione principale è il più comune e quello con la progressione più rapida. Circa il 10%-15% dei pazienti con queste manifestazioni progredirà verso la demenza ogni anno, un dato da quattro a sei volte superiore rispetto alla popolazione non-PD di pari età, e più dell'80% dei pazienti con MP svilupperà la demenza entro 10 anni della diagnosi di PD. Questa crescente disfunzione cognitiva e della memoria influisce gravemente sulla qualità della vita dei pazienti e sull’effetto complessivo del trattamento, portando spesso ad un deterioramento accelerato della malattia, portando un pesante fardello sulla famiglia e sulla società. Si può vedere che l’esplorazione approfondita del meccanismo di formazione delle disfunzioni cognitive e della memoria nel Parkinson e la creazione di mezzi di intervento efficaci sono diventate una proposta importante da risolvere urgentemente nel campo della ricerca sul Parkinson.

Il precedente studio del richiedente ha scoperto che la stimolazione cerebrale profonda (DBS) è un mezzo efficace per trattare la malattia di Parkinson, e la stimolazione elettrica a bassa frequenza della substantia nigra può migliorare la funzione della memoria episodica nei pazienti con malattia di Parkinson. Pertanto, il team richiedente intende studiare ulteriormente l'effetto regolatore e il meccanismo della stimolazione elettrica della substantia nigra sulla memoria episodica, rivelare il meccanismo del miglioramento della funzione cognitiva a livello teorico, chiarire il suo effetto regolatore sul deterioramento cognitivo a livello tecnico e verificare le potenzialità del suo trattamento del deterioramento cognitivo a livello applicativo, in modo da risolvere le principali esigenze cliniche nella diagnosi e nel trattamento del deterioramento cognitivo della malattia di Parkinson. Porta il Vangelo a 5 milioni di pazienti affetti da Parkinson e aiuta la costruzione del Centro internazionale di innovazione scientifica e tecnologica di Pechino.

Scopo della ricerca

1. Obiettivo principale: verificare l'ipotesi che la stimolazione elettrica della substantia nigra possa regolare la disfunzione cognitiva nella malattia di Parkinson e rivelarne il meccanismo elettrofisiologico.
2. Obiettivo secondario: esplorare la sicurezza e gli effetti collaterali della stimolazione elettrica della substantia nigra nella regolazione della disfunzione cognitiva.

Tipi di progettazione della ricerca, principi e fasi di test

1. Disegno della ricerca Questo era uno studio prospettico di coorte autocontrollato.
2. Dimensione del campione e piano di ricerca In questo studio, 60 pazienti con malattia di Parkinson che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione sono stati selezionati per sottoporsi all'impianto di un dispositivo DBS compatibile con la risonanza magnetica. Confrontando le caratteristiche comportamentali del paradigma della memoria sotto stimolazione dei microelettrodi durante l'operazione DBS e le caratteristiche dei segnali elettrofisiologici dietro di essa, sono state analizzate le caratteristiche comportamentali del paradigma della memoria e l'attività della rete cerebrale durante la stimolazione elettrica della DBS a 1 mese dopo l'operazione, e è stato analizzato l'effetto normativo della substantia nigra DBS sulla rete di memoria.
3. Durata dello studio 1 gennaio 2024 - 31 dicembre 2026
4. Utilizzare apparecchiature DBS e controllo del programma 1) Produttori di apparecchiature DBS Apparecchiature DBS: sistema di generazione di impulsi di stimolazione cerebrale profonda ricaricabile a doppio canale (G106R) compatibile con la scansione di risonanza magnetica 3.0T, prodotto da Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.

2) Impostazione dei parametri Selezione del contatto: in base alla posizione dell'elettrodo nell'immagine (ricostruzione del bersaglio tramite TAC), l'elettrodo situato nella substantia nigra viene selezionato come elettrodo negativo, il contatto vicino alla parte superiore della substantia nigra viene selezionato come l'elettrodo positivo e viene selezionata la modalità di stimolazione bipolare.

Parametri di stimolazione: la frequenza è stata selezionata come 5/10/20/60/130/150 Hz, l'ampiezza dell'impulso è rimasta invariata a 90 μs, sono stati osservati gli effetti collaterali dei pazienti e la tensione è stata lentamente aumentata a 2,0 V; La tensione del paziente era 0 durante la stimolazione spuria.

Effetti collaterali: parestesia, dolore locale, palpitazione, costrizione toracica, ecc. 5. Paradigma di memoria Il paradigma del compito di memoria episodica utilizzato in questo studio è stato progettato con Psychtoolbox (versione v3.0) basato su MATLAB2018b (MathWorks, USA). Durante l'operazione, il test del paradigma della memoria episodica è stato effettuato 2-3 volte per ciascun soggetto a seconda della situazione, e la durata totale del test non è stata superiore a 30 minuti per ciascun soggetto, oppure è stato interrotto in qualsiasi momento a seconda della situazione. volontà del soggetto. Il paradigma è diviso in due fasi, nella fase di codifica della memoria, 20 clip di memoria episodica silenziosa (ciascuna della durata di circa 6 secondi, inclusi 10 clip di eventi consecutivi e 10 clip di eventi di salto) sono presentati in ordine pseudo-casuale. Prima della riproduzione di ciascun video, al centro dello schermo veniva visualizzata una croce (0,5 s - 1,5 s) per ricordare ai soggetti di guardare al centro dello schermo e ridurre il movimento degli occhi. Dopo la riproduzione di ogni video, al fine di garantire la partecipazione dei partecipanti al processo di visione passiva, ai partecipanti è stato chiesto di rispondere a domande relative al video (come determinare se la maggior parte delle scene del video si svolgevano "all'interno" o "all'aperto"). Dopo che i partecipanti hanno memorizzato e codificato 20 cortometraggi, sono entrati nella fase di riconoscimento della scena. All'inizio del compito, al centro dello schermo appariva un segno di croce (0,25s-0,75s) per ricordare ai soggetti di prestare attenzione al compito, quindi venivano visualizzate le immagini della scena (le immagini provenivano da 20 film riprodotti o non riprodotti nella fase di codifica della memoria). Ai soggetti è stato chiesto di giudicare se la scena mostrata fosse una selezione di cortometraggi riprodotti nella fase di codifica della memoria libera. L'intero processo dell'esperimento, i soggetti hanno utilizzato i tasti di risposta del reattore (RB - 840) e lo stimolo (video e immagini) e il pulsante dei soggetti alla fine della risposta tramite il sincronizzatore elettrico correlato all'attività C - Pod (Cedrus, Us) invia impulsi dal computer sperimentale a Neuro Omega per formare timestamp (impulsi TTL). Tempo permettendo, la fase di codifica della memoria e riconoscimento della scena verrà ripetuta 3-4 volte (mantenendo lo stesso formato sperimentale ma sostituendolo con diverse clip sperimentali e immagini di prova).

Metodi di ricerca

1. Sono stati condotti studi clinici per verificare l'effetto regolatore della stimolazione elettrica della substantia nigra in diverse modalità di stimolazione sul deterioramento della memoria episodica nella malattia di Parkinson e per stabilire l'interdipendenza tra i cambiamenti nella modalità di attivazione dei neuroni della substantia nigra e i cambiamenti nella memoria episodica funzione.

1. Per valutare l'impatto della DBS della substantia nigra sulla funzione della memoria episodica dei soggetti con malattia di Parkinson: per i pazienti con malattia di Parkinson da trattare con DBS bilaterale del nucleo subtalaminale, la funzione della memoria cognitiva, i sintomi del comportamento mentale e la capacità di vita quotidiana dei pazienti sono stati valutati mediante scala neuropsicologica e quelli che soddisfacevano i criteri sono stati selezionati per essere inclusi nel gruppo. Il dispositivo DBS a doppio canale compatibile con la risonanza magnetica è stato impiantato nel nucleo subtalamico come bersaglio. Durante l'operazione, il contatto più basso dell'elettrodo DBS è stato impiantato nella substantia nigra secondo il segnale elettrofisiologico e il contatto rimanente è stato impiantato nel nucleo subtalamico. La posizione di impianto dell'elettrodo DBS è stata ricostruita e i contatti degli elettrodi all'interno o in prossimità della substantia nigra sono stati selezionati per eseguire la DBS substantia nigra 24 ore su 24 con diverse combinazioni di parametri come alta frequenza e bassa frequenza. Per valutare la funzione di memoria cognitiva dei pazienti è stata utilizzata una scala neuropsicologica ed è stata analizzata l'influenza della substantia nigra DBS sotto diversi parametri sulla funzione di memoria episodica dei soggetti con PD. Quindi valutare l'effetto della DBS substantia nigra sulla funzione di memoria episodica dei soggetti con PD.
2. Studiare il meccanismo elettrofisiologico della partecipazione della substantia nigra alle attività di memoria episodica: l'esperimento del compito di memoria episodica è stato completato durante l'intervento DBS e i segnali elettrofisiologici neurali multimodali di regioni cerebrali come substantia nigra, nucleo subtalamico e corteccia prefrontale dorsolaterale sono stati registrati in modo sincrono durante il processo delle attività di memoria episodica e sono stati calcolati i risultati comportamentali (tasso di precisione, tempo di reazione, ecc.) del completamento dei compiti di memoria episodica; È stata analizzata la relazione dinamica di attivazione/inibizione tra la substantia nigra, il nucleo subtalamico, la corteccia prefrontale dorsolaterale e altre regioni del cervello, e sono stati analizzati la sequenza di risposta e i cambiamenti dinamici del potenziale di picco, del potenziale di campo locale e del potenziale corticale nell'ambito della relazione di blocco temporale. osservato, in modo da chiarire la relazione di mutua guida tra le regioni cerebrali legate alle attività di memoria episodica. Sono state analizzate le caratteristiche di attività dei neuroni nella substantia nigra che rispondono ai confini degli eventi di memoria episodica, ed è stata studiata la relazione tra il cambiamento della frequenza di scarica e il processo di formazione degli eventi di memoria episodica, e il significato del cambiamento di attività sugli eventi di memoria episodica è stato discusso, in modo da analizzare il meccanismo elettrofisiologico di diverse regioni cerebrali coinvolte nelle attività di memoria episodica.
3. Per determinare i nodi temporali chiave e la corrispondenza dose-effetto della regolazione della formazione della memoria episodica mediante stimolazione elettrica della substantia nigra: la microstimolazione o la macrostimolazione erogata dal microelettrodo durante l'intervento DBS può essere utilizzata per prevedere l'effetto o gli effetti collaterali della stimolazione elettrica e quindi prepararsi per l'impianto del macroelettrodo, che è un'operazione di routine in chirurgia. In questo studio, il funzionamento del paradigma della memoria episodica è stato controllato mediante programmazione e sono stati somministrati microstimoli o macrostimoli prima, durante e dopo la presentazione degli stimoli, rispettivamente, per osservare gli effetti della stimolazione elettrica con frequenze diverse, modalità diverse e diverse regioni di stimolazione sulle prestazioni comportamentali della memoria episodica (tasso di precisione, tempo di reazione, ecc.). Stabilire la corrispondenza dose-effetto tra il nodo temporale relativo della stimolazione elettrica, i siti di microstimolazione, i parametri di microstimolazione e il risultato della formazione della memoria, e identificare il nodo temporale chiave della regolazione della formazione episodica della memoria mediante stimolazione elettrica della sostanza nigra.

2. Attraverso lo studio della struttura cerebrale e della connettomica funzionale, sono stati rivelati la modalità di stimolo ottimale e i parametri di stimolo della DBS substantia nigra che regolano la disfunzione della memoria episodica.

1. L'influenza della DBS della substantia nigra sulla rete cerebrale funzionale correlata alla memoria episodica è stata esplorata mediante la tecnologia di risonanza magnetica funzionale (fMRI): il dispositivo DBS impiantato in questo studio era un dispositivo DBS a doppio canale compatibile con la MRI, e l'attività della rete cerebrale potrebbe essere valutata mediante la tecnologia di scansione fMRI quando il dispositivo era acceso. In questo studio, i pazienti arruolati hanno completato la scansione fMRI dello stato di riposo e dello stato del compito di memoria episodica nello stato DBS della substantia nigra, hanno calcolato i risultati comportamentali (tasso di precisione, tempo di reazione, ecc.) dei soggetti in diversi gruppi per completare il compito di memoria episodica e ha analizzato le caratteristiche di cambiamento e l'evoluzione dinamica del segnale dipendente del livello di ossigeno nel sangue nello stato del compito fMRI. Sono state analizzate le regioni cerebrali con attivazione/inibizione degli stati dei compiti di memoria episodica e la loro relazione di attivazione/inibizione in serie temporali, ed è stata studiata la correlazione tra i risultati comportamentali e le caratteristiche dei cambiamenti del segnale fMRI negli stati dei compiti in ciascun gruppo, in modo da esplorare i cambiamenti funzionali della rete cerebrale della memoria episodica prima e dopo la DBS substania nigra nei pazienti con PD.
2. Verificare i risultati degli esperimenti sugli animali attraverso studi di connettomica strutturale del cervello e chiarire la correlazione tra il tessuto attivato della DBS della substantia nigra e i cambiamenti nella funzione cognitiva: il kit di strumenti DBS di piombo è stato utilizzato per calcolare il volume del tessuto attivato dalla stimolazione della DBS della substantia nigra (VTA) sotto Sono stati raccolti diversi parametri e risultati della valutazione cognitivo comportamentale sotto diversi parametri di stimolo, sono stati selezionati i dati sperimentali e i dati dei pazienti di ciascun gruppo. Il toolkit di machine learning è stato utilizzato per analizzare la correlazione e il peso tra i cambiamenti nei risultati comportamentali della memoria episodica dei soggetti e dei sottogruppi (diagnosi, età, decorso della malattia, risultati della valutazione preoperatoria, indicatori di imaging, indicatori elettrofisiologici, VTA, indicatori fMRI e altre informazioni, ecc.), in modo da chiarire la correlazione tra il tessuto attivato dalla DBS della substantia nigra e i cambiamenti nella funzione della memoria episodica. Ricercare biomarcatori in grado di prevedere i cambiamenti della memoria episodica dopo la DBS e rivelare la modalità di stimolazione ottimale e i parametri di stimolazione della DBS substantia nigra nella regolazione della disfunzione cognitiva

Farmaci concomitanti I pazienti continueranno ad assumere farmaci per la malattia di Parkinson alla dose preoperatoria (o secondo il consiglio del medico) durante i periodi perioperatori e postoperatori e questo esperimento non influenzerà l'uso e il dosaggio dei farmaci da parte dei pazienti.

Indicatori di osservazione e tempi di ispezione

1. Valutazione clinica: sono state condotte due valutazioni prima dell'intervento chirurgico e un mese dopo l'intervento chirurgico, comprendenti i seguenti contenuti: 1) informazioni generali (età, sesso, età di esordio e decorso della malattia); 2) Trattamento farmacologico (tipo di farmaco, dose, durata ed effetti collaterali); 3) Valutazione comportamentale: i pazienti con malattia di Parkinson sono stati valutati utilizzando la Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) versione 3.0; 4) Neuropsicologia: in questo studio verranno utilizzate più scale neuropsicologiche per la valutazione completa dei pazienti, tra cui il Mini-mental State Examination (MMSE), la Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), la Frontal Lobe Function Rating Scale (FAB), la Hamilton Depression Rating Scale for Depression (HRSD) e Hamilton Anxiety Scale (HRSA).
2. Dati MRI: 3D T1, asse T2, corona T2, BOLD (on e off), sequenza DTI. Sono stati raccolti due tempi prima dell'intervento chirurgico e un mese dopo l'intervento chirurgico.
3. Dati del test del paradigma della memoria: questo progetto avvierà il test del paradigma della memoria dopo che il microelettrodo è entrato nella substania nigra durante l'operazione DBS e fornirà un test di stimolazione elettrica quando vengono presentati alcuni stimoli della memoria, in modo da osservare il tasso di accuratezza della memoria di base dei soggetti e il cambiamenti nel tasso di precisione del riconoscimento di oggetti nuovi/vecchi sotto lo stato di stimolazione elettrica. Inoltre, quando i soggetti sono tornati in ospedale un mese dopo l'operazione, la funzione di memoria dei soggetti è stata valutata con il paradigma della memoria nell'ambiente di risonanza magnetica e fMRI, e i cambiamenti nel segnale fMRI e nella connettività delle aree funzionali del cervello sono stati osservati. Quindi, le caratteristiche comportamentali del paradigma della memoria e le caratteristiche di attività della rete cerebrale nello stato di stimolazione elettrica quando la DBS era attivata sono state studiate mediante tecnologia di analisi post-elaborazione. È stato analizzato l'effetto normativo della substantia nigra DBS sulla rete di memoria. Monitoreremo la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, l'indice a doppia frequenza e altri indicatori quando i pazienti completano l'esperimento della forma normale durante l'intervento DBS e giudicheremo se i pazienti possono continuare a completare l'esperimento in base al reclamo principale del paziente e ai cambiamenti dei sintomi. Se tutti gli indicatori cambiano in direzione negativa, l'esperimento verrà interrotto tempestivamente in base alla situazione. La sicurezza dell'uso della stimolazione elettrica della substantia nigra per regolare la funzione cognitiva è stata valutata in base ai cambiamenti di pressione sanguigna, frequenza cardiaca, indice di doppia frequenza, disturbi e sintomi dei pazienti dopo aver completato l'esperimento in forma normale.

Tempo di follow-up Il follow-up sarà completato all'avvio della DBS 1 mese dopo l'intervento.

Valutazione clinica

1. Valutazione dell'efficacia: i cambiamenti nelle corrispondenti scale cliniche dei pazienti ad ogni punto di follow-up sono mostrati negli indicatori di osservazione e nel tempo dell'esame.
2. Valutazione della sicurezza: gli eventi avversi sono stati descritti in base al numero di eventi avversi e al tasso di incidenza, e il tasso di incidenza è stato testato per la significatività tra i gruppi. Allo stesso tempo, sono state descritte in dettaglio la manifestazione specifica, il grado e la relazione tra tutti gli eventi avversi e i dispositivi. Incluse reazioni avverse correlate all'intervento chirurgico, reazioni avverse correlate allo stimolo e reazioni avverse correlate al dispositivo.

Rischi e benefici noti e potenziali del progetto, nonché piani di eliminazione dei rischi In questo studio, ai partecipanti verrà richiesto di completare un test della funzione cognitiva durante l'operazione, che richiede solo una semplice operazione della tastiera e dura circa 20-30 minuti, durante i quali l'operazione verrà interrotta e l'incisione chirurgica sarà coperta con un telo sterile. Precedenti risultati di studi simili condotti nel nostro centro e in altri centri mostrano che questo processo di test non aumenta significativamente il grado di infezione dell'incisione. Né aumenta significativamente il rischio complessivo di un intervento chirurgico; In parte del processo di test, utilizzeremo una microcorrente inferiore a 50uA per la stimolazione elettrica, che non è sostanzialmente diversa dalla stimolazione elettrica utilizzata per testare l'efficacia in chirurgia e l'intensità è significativamente più debole della corrente di test di efficacia. Studi precedenti non hanno riscontrato che tale intensità della corrente possa indurre epilessia, sanguinamento, necrosi e altre complicazioni, e i soggetti non hanno riportato evidenti disagi soggettivi. Inoltre, questo studio richiede l'accesso alle vostre informazioni mediche e ad altre informazioni sulla privacy e, sebbene siamo pienamente preparati ad affrontare la questione della divulgazione dei dati, non esclude tale rischio. Circa 1 mese dopo l'intervento, quando i soggetti hanno partecipato al follow-up, i cambiamenti della funzione cognitiva sotto stimolazione elettrica della substania nigra sono stati testati da un medico di controllo del programma professionale. I parametri della stimolazione elettrica utilizzati nel processo rientravano tutti nell'intervallo di sicurezza e di solito non si verificava alcun disagio evidente e gli effetti della stimolazione elettrica scomparivano immediatamente dopo lo spegnimento dello stimolatore. Questo progetto utilizzerà un dispositivo DBS compatibile con la risonanza magnetica che ha superato i test di sicurezza prima di essere commercializzato e generalmente non comporta rischi aggiuntivi, ma poiché è ancora relativamente nuovo sul mercato, è comunque prudente prestare attenzione al disagio o ad altri cambiamenti durante la risonanza magnetica scansioni. Nel complesso, non si è verificato alcun aumento significativo del rischio preoperatorio, intraoperatorio o postoperatorio.

Questo studio ricostruirà attivamente la posizione degli elettrodi per i pazienti dopo la DBS e fornirà ai pazienti un controllo del programma più accurato ed efficace, che aiuterà a migliorare l'effetto terapeutico della chirurgia DBS. Allo stesso tempo, questo studio fornirà trattamenti di follow-up, aiuto e suggerimenti di follow-up per i pazienti, che aiuteranno i pazienti a migliorare la loro esperienza di cure e trattamenti medici. Inoltre, considerando che la partecipazione a questo studio richiederà la cooperazione dei soggetti durante e dopo l'operazione, il che potrebbe comportare una leggera estensione del tempo operativo, e la necessità di debugging e corrispondente ispezione dopo l'operazione, il team di progetto lo farà collaborare con Beijing Pinchi Medical Equipment Co., Ltd. per richiedere la riduzione di parte del costo dell'attrezzatura (circa 55.000 yuan in totale). Include 1 elettrodo DBS (il prezzo di mercato è di circa 25.000 yuan), 2 serrature per elettrodi (il prezzo di mercato è di 15.000 yuan/pezzo, per un totale di circa 30.000 yuan); Inoltre, faciliteremo la tua visita di follow-up e organizzeremo la consulenza del tuo medico sul trattamento di follow-up. Nota: il contenuto specifico della remissione deve essere determinato in base al grado di cooperazione dei soggetti e al completamento dell'esperimento. Tutta la remissione sarà completata prima e dopo il completamento della scansione postoperatoria di 1 mese.

Conservazione dei dati I ricercatori hanno stabilito un numero di studio indipendente per ciascun soggetto, hanno denominato i dati corrispondenti con il numero di studio e hanno cancellato il nome del paziente e il numero dell'ospedale da tutti i dati. I dati dello studio includevano dati comportamentali in.mat formato, dati TC e MRI in.dcm formato, dati EEG in.mpx formato e dati immagine in.mp4 formato. Conservare i dati originali per 10 anni dopo il completamento o la conclusione dello studio.

Ispezione sulla sicurezza dei dati In questo studio sono stati predisposti monitoraggi di sicurezza e dati, tutti gli eventi avversi sono stati registrati in dettaglio, adeguatamente gestiti e monitorati fino alla corretta risoluzione o alla stabilizzazione della malattia, e gli eventi avversi gravi e gli eventi inattesi sono stati segnalati al comitato etico competente. autorità, sponsor e autorità di regolamentazione dei farmaci in modo tempestivo in conformità con i sistemi pertinenti; Il ricercatore principale conduce regolarmente una revisione cumulativa di tutti gli eventi avversi e, quando necessario, vengono convocate riunioni dei ricercatori per valutare i rischi e i benefici dello studio.

Per l'analisi è stato utilizzato il software di elaborazione statistica SPSS 22.0 o SAS9.4. Nei test bilaterali, si è ritenuto che P <0,05 presentasse differenze significative. I dati di misurazione sono stati descritti mediante media, deviazione standard, massimo, minimo, mediana, 25° e 75° quantile. Il test t del gruppo è stato utilizzato per confrontare i dati di misurazione della distribuzione normale tra i gruppi. Per i dati di misurazione con distribuzione non normale, è stato utilizzato il test Wilcoxon Rank Sum per il confronto tra gruppi.

Considerazioni etiche Lo studio clinico viene condotto solo dopo l'approvazione del protocollo da parte del Comitato Etico prima dell'inizio dello studio. Prima che ciascun soggetto venga arruolato in questo studio, lo sperimentatore ha la responsabilità di presentare in modo completo al soggetto o al suo agente legale lo scopo, la procedura e i possibili rischi di questo studio, nonché le informazioni pertinenti sul trattamento alternativo, e firmare un consenso informato scritto , che dovrebbe far sapere al soggetto che ha il diritto di ritirarsi da questo studio in qualsiasi momento, e il consenso informato sarà conservato come documento di studio clinico per riferimento futuro. Le informazioni personali dei partecipanti saranno protette dalla divulgazione durante lo studio.

Riservatezza delle informazioni Le informazioni mediche dei soggetti verranno combinate e utilizzate per studiare i trattamenti. Tutte le informazioni saranno codificate e non conterranno il nome del soggetto o qualsiasi altra informazione che identifichi direttamente il soggetto. Le informazioni che non sono rilevanti per lo studio (come informazioni su malattie precedenti, storia di malattie infettive) non saranno fornite ad altre parti.