Mekanisme og anvendelse av DBS i behandling av PD

Forskningsbakgrunn Kjernesymptomene ved Parkinsons sykdom (PD) inkluderer motoriske symptomer og ikke-motoriske symptomer, hvorav kognitiv dysfunksjon er den vanligste og en av de mest oversett ikke-motoriske symptomene hos pasienter med avansert PD. Tverrsnittsstudier har vist at opptil 40 % av PD-pasienter er kombinert med kognitiv dysfunksjon ved diagnosetidspunktet, som manifesteres ved funksjonsnedgang i hukommelse, executive, oppmerksomhet, språk, visuospatial evne og andre kognitive underfelt. Blant dem avtar subtypen hukommelsessvekkelse med episodisk hukommelsesfunksjon, da hovedmanifestasjonen er den vanligste og den raskeste fremdriften. Omtrent 10 % til 15 % av pasientene med disse manifestasjonene vil utvikle seg til demens hvert år, som er fire til seks ganger høyere enn den alderstilpassede ikke-PD-populasjonen, og mer enn 80 % av pasientene med PD vil utvikle demens innen 10 år diagnostisering av PD. Denne økende kognitive dysfunksjonen og hukommelsessvikten påvirker alvorlig pasientens livskvalitet og den generelle behandlingseffekten, som ofte fører til akselerert forverring av sykdommen, noe som medfører en tung byrde for familien og samfunnet. Det kan sees at dyptgående utforskning av dannelsesmekanismen for PD kognitiv og minnedysfunksjon og etablering av effektive intervensjonsmidler har blitt et viktig forslag som må løses snarest innen PD-forskning.

Søkerens tidligere studie fant at dyp hjernestimulering (DBS) er et effektivt middel for å behandle Parkinsons sykdom, og lavfrekvent elektrisk stimulering av substantia nigra kan forbedre episodisk minnefunksjon hos pasienter med Parkinsons sykdom. Derfor har søkerteamet til hensikt å videre studere den regulatoriske effekten og mekanismen til substantia nigra elektrisk stimulering på episodisk hukommelse, avsløre mekanismen for dens forbedring av kognitiv funksjon fra det teoretiske nivået, klargjøre dens regulatoriske effekt på kognitiv svikt fra teknisk nivå, og verifisere potensialet i behandlingen av kognitiv svikt fra applikasjonsnivå, for å løse de store kliniske behovene i diagnostisering og behandling av PD kognitiv svikt. Gi evangeliet til 5 millioner PD-pasienter, og hjelp byggingen av Beijing International Science and Technology Innovation Center.

Forskningsformål

1. Hovedmål: Å verifisere hypotesen om at elektrisk stimulering av substantia nigra kan regulere kognitiv dysfunksjon ved Parkinsons sykdom, og å avsløre dens elektrofysiologiske mekanisme.
2. Sekundært mål: Å utforske sikkerheten og bivirkningene av elektrisk stimulering av substantia nigra i regulering av kognitiv dysfunksjon.

Undersøk designtyper, prinsipper og testtrinn

1. Forskningsdesign Dette var en selvkontrollert prospektiv kohortstudie.
2. Prøvestørrelse og forskningsplan I denne studien ble 60 pasienter med Parkinsons sykdom som oppfylte inklusjons- og eksklusjonskriteriene valgt ut til å gjennomgå MR-kompatibel DBS-implantasjon. Ved å sammenligne atferdsegenskapene til minneparadigmet under mikroelektrodestimulering under DBS-operasjon og egenskapene til de elektrofysiologiske signalene bak det, ble atferdskarakteristikkene til minneparadigmet og hjernenettverksaktivitet under elektrisk stimulering av DBS 1 måned etter operasjonen analysert, og regulatorisk effekt av substantia nigra DBS på minnenettverk ble analysert.
3. Studievarighet 1. januar 2024 – 31. desember 2026
4. Bruk DBS-utstyr og programkontroll 1) DBS-utstyrsprodusenter DBS-utstyr: to-kanals oppladbart pulsgenereringssystem for dyp hjernestimulering (G106R) kompatibelt med 3.0T magnetisk resonansskanning, produsert av Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.

2) Parameterinnstilling Kontaktvalg: I henhold til elektrodeposisjonen i bildet (målrekonstruksjon gjennom CT-skanning), velges elektroden som ligger i substantia nigra som negativ elektrode, kontakten nær den øvre delen av substantia nigra velges som den positive elektroden, og den bipolare stimuleringsmodusen er valgt.

Stimuleringsparametere: Frekvensen ble valgt som 5/10/20/60/130/150Hz, pulsbredden forble uendret ved 90μs, bivirkningene til pasientene ble observert, og spenningen ble sakte økt til 2,0V; Pasientspenningen var 0 under den falske stimuleringen.

Bivirkninger: parestesi, lokale smerter, hjertebank, tetthet i brystet osv. 5. Minneparadigme Det episodiske minneoppgaveparadigmet som ble brukt i denne studien ble designet med Psychtoolbox (v3.0 versjon) basert på MATLAB2018b(MathWorks, USA). Under operasjonen ble den episodiske minneparadigmetesten utført 2-3 ganger for hvert forsøksperson i henhold til situasjonen, og den totale varigheten av testen var ikke mer enn 30 minutter for hvert forsøksperson, eller den ble stoppet når som helst iht. subjektets vilje. Paradigmet er delt inn i to faser, i minnekodingsfasen presenteres 20 stille episodiske minneklipp (hver ca. 6 sekunder lange, inkludert 10 påfølgende hendelsesklipp og 10 hopphendelsesklipp) i pseudo-tilfeldig rekkefølge. Før hver video ble spilt av, vil et kryssmerke (0,5 s - 1,5 s) vises i midten av skjermen for å minne motivene om å se på midten av skjermen og redusere øyebevegelser. Etter at hver video ble spilt av, for å sikre deltakernes deltakelse i den passive visningsprosessen, ble deltakerne bedt om å svare på spørsmål knyttet til videoen (som å avgjøre om de fleste scenene i videoen fant sted "innendørs" eller "utendørs"). Etter at deltakerne hadde memorert og kodet 20 kortfilmer, gikk de inn i scenegjenkjenningsstadiet. I begynnelsen av oppgaven dukket det opp et kryssmerke (0,25s-0,75s) i midten av skjermen for å minne forsøkspersoner om å ta hensyn til oppgaven, og deretter ble scenebilder vist (bildene var fra 20 filmer som ble spilt eller ikke spilt i minnekodingsstadiet). Forsøkspersonene ble bedt om å bedømme om scenen som ble vist var et utvalg kortfilmer som ble spilt i friminnekodingsstadiet. Hele eksperimentprosessen, forsøkspersonene brukte reaktor (RB - 840) svartaster, og stimulus (video og bilder), og emner-knappen på slutten av svaret etter oppgaverelatert elektrisk synkronisator C - Pod (Cedrus, Us) sender pulser fra den eksperimentelle datamaskinen til Neuro Omega for å danne tidsstempler (TTL-pulser). Hvis tiden tillater det, vil minnekodingen og scenegjenkjenningsfasen gjentas 3-4 ganger (beholder det samme eksperimentelle formatet, men erstatter det med forskjellige eksperimentelle klipp og testbilder).

Forskningsmetoder

1. Kliniske studier ble utført for å verifisere den regulatoriske effekten av elektrisk stimulering av substantia nigra under forskjellige stimuleringsmoduser på episodisk hukommelsessvikt ved PD, og ​​for å etablere gjensidig avhengighet mellom endringene i avfyringsmodusen til substantia nigra-nevroner og endringene i episodisk minne funksjon.

1. For å evaluere virkningen av substantia nigra DBS på episodisk hukommelsesfunksjon hos PD-pasienter: For PD-pasienter som skal behandles med bilateral subthalaminal nucleus DBS, ble den kognitive minnefunksjonen, mentale atferdssymptomer og daglige levedyktighet til pasientene vurdert etter nevropsykologisk skala, og de som oppfyller kriteriene ble valgt ut til å bli inkludert i gruppen. Den MR-kompatible dual-channel DBS-enheten ble implantert i subthalamuskjernen som målet. Under operasjonen ble den laveste kontakten til DBS-elektroden implantert i substantia nigra i henhold til det elektrofysiologiske signalet, og den gjenværende kontakten ble implantert i subthalamuskjernen. Posisjonen til DBS-elektrodeimplantasjon ble rekonstruert, og elektrodekontaktene i eller nær substantia nigra ble valgt for å utføre 24-timers substantia nigra DBS under forskjellige parameterkombinasjoner som høyfrekvens og lavfrekvens. Nevropsykologisk skala ble brukt til å evaluere den kognitive minnefunksjonen til pasienter, og påvirkningen av substantia nigra DBS under forskjellige parametere på den episodiske minnefunksjonen til PD-personer ble analysert. Deretter for å evaluere effekten av substantia nigra DBS på episodisk minnefunksjon til PD-personer.
2. For å studere den elektrofysiologiske mekanismen for substantia nigras deltakelse i episodiske hukommelsesaktiviteter: eksperimentet med episodisk minneoppgave ble fullført under DBS-kirurgi, og multi-modus nevrale elektrofysiologiske signaler fra hjerneregioner som substantia nigra, subthalamic nucleus og dorsolateral prefrontal cortex ble registrert synkront under prosessen med episodiske minneaktiviteter, og atferdsresultatene (nøyaktighetshastighet, reaksjonstid, etc.) av fullføringen av de episodiske minneoppgavene ble beregnet; Det dynamiske aktiverings-/hemmingsforholdet mellom substantia nigra, subthalamisk kjerne, dorsolateral prefrontal cortex og andre hjerneregioner ble analysert, og responssekvensen og dynamiske endringer av topppotensialet, lokalt feltpotensial og kortikalt potensial under tidslåsende forhold ble observert, for å klargjøre det gjensidige drivende forholdet mellom hjerneregionene relatert til episodiske minneaktiviteter. Aktivitetsegenskapene til nevroner i substantia nigra som reagerer på grenser for episodiske minnehendelser ble analysert, og forholdet mellom endring av utladningsfrekvens og dannelsesprosessen av episodiske minnehendelser ble studert, og betydningen av aktivitetsendringen på episodiske minnehendelser. ble diskutert, for å analysere den elektrofysiologiske mekanismen til forskjellige hjerneregioner involvert i episodiske minneaktiviteter.
3. For å bestemme nøkkeltidsnodene og dose-effekt-korrespondansen for reguleringen av episodisk minnedannelse ved elektrisk stimulering av substantia nigra: mikrostimulering eller makrostimulering levert av mikroelektrode under DBS-kirurgi kan brukes til å forutsi effekten eller bivirkningene av elektrisk stimulering, og Forbered deretter på implantasjon av makroelektrode, som er en rutineoperasjon i kirurgi. I denne studien ble driften av episodisk minneparadigme kontrollert ved programmering, og mikrostimulus eller makrostimulus ble gitt henholdsvis før, under og etter presentasjonen av stimuli for å observere effekten av elektrisk stimulering med forskjellige frekvenser, forskjellige moduser og ulike stimuleringsregioner på atferdsmessig ytelse av episodisk hukommelse (nøyaktighetshastighet, reaksjonstid, etc.). For å etablere dose-effekt-korrespondansen mellom den relative tidsnoden for elektrisk stimulering, mikrostimuleringssteder, mikrostimuleringsparametere og resultatet av minnedannelse, og identifisere nøkkeltidsnoden for reguleringen av episodisk minnedannelse ved elektrisk stimulering av substantia nigra.

2. Gjennom studiet av hjernestruktur og funksjonell kobling, ble den optimale stimulusmodusen og stimulusparametrene til substantia nigra DBS som regulerer episodisk minnedysfunksjon avslørt.

1. Påvirkningen av substantia nigra DBS på det funksjonelle hjernenettverket relatert til episodisk minne ble utforsket ved hjelp av funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) teknologi: DBS-enheten implantert i denne studien var en MR-kompatibel dual-channel DBS-enhet, og aktiviteten av hjernenettverket kunne evalueres ved hjelp av fMRI-skanneteknologi når enheten ble slått på. I denne studien fullførte de registrerte pasientene fMRI-skanningen av hviletilstanden og den episodiske minneoppgavetilstanden i substantia nigra DBS-tilstanden, beregnet atferdsresultatene (nøyaktighetshastighet, reaksjonstid, etc.) til forsøkspersonene i forskjellige grupper for å fullføre den episodiske minneoppgaven, og analyserte endringskarakteristikkene og den dynamiske utviklingen av det avhengige signalet om blodoksygennivå i fMRI-oppgavetilstanden. Hjerneregionene med aktivering/hemming av episodiske minneoppgavetilstander og deres aktiverings/hemmingsforhold i tidsserier ble analysert, og korrelasjonen mellom atferdsresultater og egenskapene til fMRI-signalendringer i oppgavetilstander i hver gruppe ble studert, for å utforske de funksjonelle endringene av episodisk minnehjernenettverk før og etter substania nigra DBS hos PD-pasienter.
2. Verifiser resultatene av dyreforsøk gjennom hjernestrukturelle konnektivitetsstudier, og klargjør korrelasjonen mellom det aktiverte vevet til substantia nigra DBS og endringene i kognitiv funksjon: Lead DBS toolkit ble brukt til å beregne substantia nigra DBS stimulation-activated tissue volume (VTA) under forskjellige parametere, og kognitive atferdsmessige evalueringsresultater under forskjellige stimulusparametere ble samlet inn, eksperimentelle data og pasientdata for hver gruppe ble sortert ut. Verktøysettet for maskinlæring ble brukt til å analysere korrelasjonen og vekten mellom endringene i atferdsresultater av forsøkspersonenes episodiske hukommelse og undergruppene (diagnose, alder, sykdomsforløp, preoperative evalueringsresultater, bildeindikatorer, elektrofysiologiske indikatorer, VTA, fMRI-indikatorer og annen informasjon, etc.), for å klargjøre sammenhengen mellom DBS-aktivert vev av substantia nigra og endringene i episodisk minnefunksjon. For å søke etter biomarkører som kan forutsi endringene i episodisk minne etter DBS, og avsløre den optimale stimuleringsmodusen og stimuleringsparametrene til substantia nigra DBS for å regulere kognitiv dysfunksjon

Samtidig medisinering Pasienter vil fortsette å ta legemidler mot Parkinsons sykdom i preoperativ dose (eller i henhold til legens råd) i perioperative og postoperative perioder, og dette eksperimentet vil ikke påvirke legemiddelbruken og doseringen til pasientene.

Observasjonsindikatorer og inspeksjonstid

1. Klinisk evaluering: To evalueringer ble utført før operasjonen og en måned etter operasjonen, inkludert følgende innhold: 1) generell informasjon (alder, kjønn, debutalder og sykdomsforløp); 2) Legemiddelbehandling (medikamenttype, dose, tid og bivirkninger); 3) Atferdsvurdering: PD-pasienter ble evaluert ved å bruke Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) versjon 3.0; 4) Nevropsykologi: I denne studien vil flere nevropsykologiske skalaer bli brukt for omfattende vurdering av pasienter, inkludert Mini-mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), Frontal Lobe Function Rating Scale (FAB), Hamilton Depression Rating Scale for Depression (HRSD), og Hamilton Anxiety Scale (HRSA).
2. MR-data: 3D T1, T2-akse, T2-krone, FET (på og av), DTI-sekvens. To ganger ble samlet inn før operasjonen og en måned etter operasjonen.
3. Minneparadigmetestdata: Dette prosjektet vil starte minneparadigmetesten etter at mikroelektroden kommer inn i substania nigra under DBS-operasjonen, og gi elektrisk stimuleringstest når noen minnestimuli presenteres, for å observere grunnlinjeminnets nøyaktighetshastighet for forsøkspersoner og endringer i gjenkjenningsnøyaktigheten til nye/gamle gjenstander under tilstanden til elektrisk stimulering. I tillegg, da forsøkspersonene kom tilbake til sykehuset en måned etter operasjonen, ble minnefunksjonen til forsøkspersonene evaluert med minneparadigmet i magnetisk resonans og fMRI-miljø, og endringene i fMRI-signalet og tilkoblingen til hjernens funksjonsområder. ble observert. Deretter ble adferdsegenskapene til minneparadigmet og aktivitetskarakteristikkene til hjernenettverket under tilstanden elektrisk stimulering når DBS ble slått på studert ved hjelp av analyseteknologi etter prosessering. Den regulatoriske effekten av substantia nigra DBS på minnenettverket ble analysert. Vi vil overvåke blodtrykk, hjertefrekvens, dobbelfrekvensindeks og andre indikatorer når pasienter fullfører normalformeksperimentet under DBS-kirurgi, og vurdere om pasienter kan fortsette å fullføre eksperimentet i henhold til pasientens hovedklage og symptomendringer. Hvis alle indikatorer endres i negativ retning, vil eksperimentet bli avsluttet i tide i henhold til situasjonen. Sikkerheten ved å bruke elektrisk stimulering av substantia nigra for å regulere kognitiv funksjon ble evaluert i henhold til endringene i blodtrykk, hjertefrekvens, dobbel frekvensindeks, klager og symptomer hos pasienter etter å ha fullført normalformeksperimentet.

Oppfølgingstid Oppfølging vil bli gjennomført ved oppstart av DBS 1 måned etter operasjon.

Klinisk evaluering

1. Effektevaluering: Endringer i tilsvarende kliniske skalaer til pasienter ved hvert oppfølgingspunkt vises i observasjonsindikatorer og undersøkelsestid.
2. Sikkerhetsevaluering: Bivirkninger ble beskrevet ved antall uønskede hendelser og insidensraten, og insidensraten ble testet for signifikans mellom grupper. Samtidig ble den spesifikke manifestasjonen, graden og forholdet mellom alle uønskede hendelser og utstyr beskrevet i detalj. Inkludert operasjonsrelaterte bivirkninger, stimulusrelaterte bivirkninger og utstyrsrelaterte bivirkninger.

Kjente og potensielle risikoer og fordeler ved prosjektet, samt risikoavhendingsplaner I denne studien vil deltakerne bli pålagt å gjennomføre en kognitiv funksjonstest under operasjonen, som kun krever en enkel betjening av tastaturet og varer i ca. 20-30 minutter, hvor operasjonen stoppes og det kirurgiske snittet dekkes med et sterilt håndkle. Tidligere resultater av lignende studier utført i vårt senter og andre sentre viser at denne testprosessen ikke øker infeksjonsgraden av snittet betydelig. Det øker heller ikke den totale risikoen for operasjon nevneverdig; I en del av testprosessen vil vi bruke en mikrostrøm under 50uA for elektrisk stimulering, som ikke er vesentlig forskjellig fra den elektriske stimuleringen som brukes til å teste effektiviteten i kirurgi, og intensiteten er betydelig svakere enn effektteststrømmen. Tidligere studier har ikke funnet at en slik intensitet av strømmen vil indusere epilepsi, blødning, nekrose og andre komplikasjoner, og forsøkspersonene har ikke rapportert åpenbart subjektivt ubehag. I tillegg krever denne studien tilgang til din medisinske informasjon og annet personvern, og selv om vi er fullt forberedt på å håndtere spørsmålet om dataavsløring, utelukker den ikke en slik risiko. Omtrent 1 måned etter operasjonen, da forsøkspersonene deltok i oppfølgingen, ble endringene i kognitiv funksjon under elektrisk stimulering av substania nigra testet av en profesjonell programkontrolllege. Parametrene for elektrisk stimulering som ble brukt i prosessen var alle innenfor det sikre området, og det var vanligvis ikke noe åpenbart ubehag, og effekten av elektrisk stimulering forsvant umiddelbart etter at stimulatoren ble slått av. Dette prosjektet vil bruke en MR-kompatibel DBS-enhet som har bestått sikkerhetstesting før den markedsføres og som vanligvis ikke utgjør noen ekstra risiko, men fordi den fortsatt er relativt ny på markedet, er det fortsatt fornuftig å se etter ubehag eller andre endringer under MR skanner. Totalt sett var det ingen signifikant økning i preoperativ, intraoperativ eller postoperativ risiko.

Denne studien vil aktivt rekonstruere elektrodeposisjonen for pasienter etter DBS, og gi pasientene mer nøyaktig og effektiv programkontroll, noe som vil bidra til å forbedre den terapeutiske effekten av DBS-kirurgi. Samtidig vil denne studien gi oppfølgingsbehandling og oppfølgingshjelp og forslag til pasienter, som vil hjelpe pasientene til å forbedre opplevelsen av medisinsk behandling og behandling. I tillegg, med tanke på at deltakelse i denne studien vil kreve samarbeid mellom forsøkspersonene under og etter operasjonen, noe som kan føre til en liten forlengelse av operasjonstiden, og behov for feilsøking og tilsvarende inspeksjon etter operasjonen, vil prosjektgruppen samarbeide med Beijing Pinchi Medical Equipment Co., Ltd. for å søke om reduksjon av deler av utstyrskostnadene (omtrent 55 000 yuan totalt) for deg. Inkludert 1 DBS-elektrode (markedsprisen er ca. 25 000 yuan), 2 elektrodelåser (markedsprisen er 15 000 yuan/stk, totalt ca. 30 000 yuan); I tillegg vil vi lette oppfølgingsbesøket ditt og legge til rette for at legen din kan gi deg råd om oppfølgingsbehandling. Merk: Det spesifikke innholdet av remisjon må bestemmes i henhold til graden av samarbeid mellom forsøkspersonene og fullføringen av eksperimentet. All remisjon vil bli fullført før og etter fullføringen av den 1-måneds postoperative skanningen.

Databevaring Forskerne etablerte et uavhengig studienummer for hvert forsøksperson, navngav de tilsvarende dataene med studienummeret, og slettet pasientnavnet og sykehusnummerinformasjonen fra alle dataene. Studiedataene inkluderte atferdsdata i.mat format, CT- og MR-data i.dcm format, EEG-data i.mpx format og bildedata i.mp4 format. Oppbevar de originale dataene i 10 år etter fullføring eller avslutning av studien.

Datasikkerhetsinspeksjon Data- og sikkerhetsmonitorer ble satt opp i denne studien, alle uønskede hendelser ble registrert i detalj, håndtert og sporet til riktig løst eller sykdommen var stabil, og alvorlige bivirkninger og uventede hendelser ble rapportert til den etiske komiteen, kompetent myndigheter, sponsorer og narkotikaregulerende myndigheter på en rettidig måte i samsvar med relevante systemer; Hovedetterforskeren gjennomfører en kumulativ gjennomgang av alle uønskede hendelser med jevne mellomrom, og etterforskermøter innkalles når det er nødvendig for å vurdere risikoene og fordelene ved studien.

Statistisk behandling SPSS 22.0 programvare eller SAS9.4 ble brukt til analyse. I bilaterale tester ble P < 0,05 ansett å ha signifikante forskjeller. Måledata ble beskrevet ved gjennomsnitt, standardavvik, maksimum, minimum, median, 25. og 75. kvantil. Gruppe t-test ble brukt til å sammenligne normalfordelingsmåledata mellom grupper. For måledata med ikke-normal fordeling ble Wilcoxon Rank Sum-test brukt for sammenligning mellom grupper.

Etiske hensyn Den kliniske studien gjennomføres først etter at protokollen er godkjent av Etikkkomiteen før studien starter. Før hvert forsøksperson registreres i denne studien, har etterforskeren ansvaret for å fullt ut introdusere forsøkspersonen eller hans juridiske agent formålet, prosedyren og mulige risikoer ved denne studien, samt relevant informasjon om alternativ behandling, og signere et skriftlig informert samtykke , som bør informere forsøkspersonen om at de har rett til å trekke seg fra denne studien når som helst, og det informerte samtykket vil bli oppbevart som et klinisk studiedokument for fremtidig referanse. Deltakernes personopplysninger vil være beskyttet mot avsløring under studien.

Konfidensialitet av informasjon Forsøkspersonenes medisinske informasjon vil bli kombinert og brukt til å studere behandlinger. All informasjon vil bli kodet og vil ikke inneholde emnets navn eller annen informasjon som direkte identifiserer emnet. Informasjon som ikke er relevant for studien (som informasjon om tidligere sykdommer, infeksjonssykdomshistorie) vil ikke bli gitt til andre parter.