Mecanismo e aplicação de DBS no tratamento da DP

Contexto da pesquisa Os principais sintomas da doença de Parkinson (DP) incluem sintomas motores e sintomas não motores, entre os quais a disfunção cognitiva é o mais comum e um dos sintomas não motores mais negligenciados em pacientes com DP avançada. Estudos transversais mostraram que até 40% dos pacientes com DP apresentam disfunção cognitiva no momento do diagnóstico, que se manifesta por declínio funcional na memória, execução, atenção, linguagem, capacidade visuoespacial e outros subcampos cognitivos. Dentre eles, o subtipo de comprometimento da memória com declínio episódico da função da memória como principal manifestação é o mais comum e de progressão mais rápida. Cerca de 10% a 15% dos pacientes com essas manifestações progredirão para demência a cada ano, o que é quatro a seis vezes maior do que a população sem DP de mesma idade, e mais de 80% dos pacientes com DP desenvolverão demência dentro de 10 anos de diagnóstico da DP. Esta crescente disfunção cognitiva e de memória afeta seriamente a qualidade de vida dos pacientes e o efeito geral do tratamento, muitas vezes levando à deterioração acelerada da doença, trazendo um pesado fardo para a família e a sociedade. Pode-se observar que a exploração aprofundada do mecanismo de formação da disfunção cognitiva e de memória da DP e o estabelecimento de meios de intervenção eficazes tornaram-se uma proposta importante a ser resolvida com urgência no campo da pesquisa da DP.

O estudo anterior do requerente concluiu que a estimulação cerebral profunda (DBS) é um meio eficaz para tratar a doença de Parkinson, e a estimulação eléctrica de baixa frequência da substância negra pode melhorar a função da memória episódica em pacientes com doença de Parkinson. Portanto, a equipe requerente pretende estudar mais profundamente o efeito regulatório e o mecanismo da estimulação elétrica da substância negra na memória episódica, revelar o mecanismo de sua melhoria da função cognitiva a partir do nível teórico, esclarecer seu efeito regulatório no comprometimento cognitivo a partir do nível técnico, e verificar o potencial do seu tratamento do comprometimento cognitivo desde o nível da aplicação, de forma a solucionar as principais necessidades clínicas no diagnóstico e tratamento do comprometimento cognitivo da DP. Levar o Evangelho a 5 milhões de pacientes com DP e ajudar na construção do Centro Internacional de Inovação Científica e Tecnológica de Pequim.

Finalidade da pesquisa

1. Objetivo principal: Verificar a hipótese de que a estimulação elétrica da substância negra pode regular a disfunção cognitiva na doença de Parkinson e revelar seu mecanismo eletrofisiológico.
2. Objetivo secundário: Explorar a segurança e os efeitos colaterais da estimulação elétrica da substância negra na regulação da disfunção cognitiva.

Tipos de design de pesquisa, princípios e etapas de teste

1. Desenho da pesquisa Este foi um estudo de coorte prospectivo autocontrolado.
2. Tamanho da amostra e plano de pesquisa Neste estudo, 60 pacientes com doença de Parkinson que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão foram selecionados para serem submetidos ao implante de dispositivo DBS compatível com ressonância magnética. Ao comparar as características comportamentais do paradigma de memória sob estimulação de microeletrodos durante a operação DBS e as características dos sinais eletrofisiológicos por trás dele, foram analisadas as características comportamentais do paradigma de memória e da atividade da rede cerebral durante a estimulação elétrica de DBS 1 mês após a operação, e o foi analisado o efeito regulatório da substância negra DBS na rede de memória.
3. Duração do estudo 1º de janeiro de 2024 - 31 de dezembro de 2026
4. Use equipamento DBS e controle de programa 1) Fabricantes de equipamentos DBS Equipamento DBS: sistema de geração de pulso de estimulação cerebral profunda recarregável de canal duplo (G106R) compatível com varredura de ressonância magnética 3.0T, produzido por Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.

2) Configuração de parâmetros Seleção de contato: De acordo com a posição do eletrodo na imagem (reconstrução do alvo por tomografia computadorizada), o eletrodo localizado na substância negra é selecionado como eletrodo negativo, o contato próximo à parte superior da substância negra é selecionado como o eletrodo positivo e o modo de estimulação bipolar são selecionados.

Parâmetros de estimulação: A frequência foi selecionada como 5/10/20/60/130/150Hz, a largura de pulso permaneceu inalterada em 90μs, os efeitos colaterais dos pacientes foram observados e a voltagem foi aumentada lentamente para 2,0V; A voltagem do paciente foi 0 durante a estimulação espúria.

Efeitos colaterais: parestesia, dor local, palpitações, aperto no peito, etc. 5. Paradigma de memória O paradigma de tarefa de memória episódica utilizado neste estudo foi desenhado com o Psychtoolbox (versão v3.0) baseado em MATLAB2018b (MathWorks, EUA). Durante a operação, o teste de paradigma de memória episódica foi realizado 2 a 3 vezes para cada sujeito de acordo com a situação, e a duração total do teste não foi superior a 30 minutos para cada sujeito, ou foi interrompido a qualquer momento de acordo com o vontade do sujeito. O paradigma é dividido em duas fases, na fase de codificação da memória, 20 clipes silenciosos de memória episódica (cada um com cerca de 6 segundos de duração, incluindo 10 clipes de eventos consecutivos e 10 clipes de eventos de salto) são apresentados em ordem pseudo-aleatória. Antes de cada vídeo ser reproduzido, uma marca de cruz (0,5s - 1,5s) aparecia no centro da tela para lembrar os participantes de olharem para o centro da tela e reduzir o movimento dos olhos. Após a reprodução de cada vídeo, para garantir a participação dos participantes no processo de visualização passiva, os participantes foram solicitados a responder perguntas relacionadas ao vídeo (como determinar se a maioria das cenas do vídeo ocorreu "dentro de casa" ou "ao ar livre"). Após os participantes memorizarem e codificarem 20 curtas-metragens, eles entraram na fase de reconhecimento de cena. No início da tarefa, uma marca de cruz (0,25s-0,75s) apareceu no centro da tela para lembrar os sujeitos de prestarem atenção à tarefa e, em seguida, foram exibidas imagens de cenas (as fotos eram de 20 filmes exibidos ou não). na fase de codificação da memória). Os sujeitos foram solicitados a julgar se a cena mostrada era uma seleção de curtas-metragens exibidos na fase de codificação de memória livre. Durante todo o processo do experimento, os sujeitos utilizaram teclas de resposta do reator (RB - 840), e o estímulo (vídeo e fotos), e botão dos sujeitos ao final de sua resposta pelo sincronizador elétrico relacionado à tarefa C - Pod (Cedrus, Us) envia pulsos do computador experimental ao Neuro Omega para formar carimbos de data / hora (pulsos TTL). Se o tempo permitir, a codificação da memória e a fase de reconhecimento de cena serão repetidas 3-4 vezes (mantendo o mesmo formato experimental, mas substituindo-o por diferentes clipes experimentais e imagens de teste).

Métodos de pesquisa

1. Ensaios clínicos foram conduzidos para verificar o efeito regulatório da estimulação elétrica da substância negra sob diferentes modos de estimulação no comprometimento da memória episódica na DP e para estabelecer a interdependência entre as mudanças no modo de disparo dos neurônios da substância negra e as mudanças na memória episódica. função.

1. Para avaliar o impacto da substância negra DBS na função de memória episódica de indivíduos com DP: Para pacientes com DP tratados com DBS de núcleo subtalaminal bilateral, a função de memória cognitiva, sintomas de comportamento mental e capacidade de vida diária dos pacientes foram avaliados por escala neuropsicológica, e aqueles que atendiam aos critérios foram selecionados para serem incluídos no grupo. O dispositivo DBS de canal duplo compatível com ressonância magnética foi implantado no núcleo subtalâmico como alvo. Durante a operação, o contato mais baixo do eletrodo DBS foi implantado na substância negra de acordo com o sinal eletrofisiológico, e o contato restante foi implantado no núcleo subtalâmico. A posição de implantação do eletrodo DBS foi reconstruída, e os contatos do eletrodo na substância negra ou próximos a ela foram selecionados para realizar DBS de substância negra de 24 horas sob diferentes combinações de parâmetros, como alta frequência e baixa frequência. A escala neuropsicológica foi utilizada para avaliar a função da memória cognitiva dos pacientes, e a influência da substância negra DBS sob diferentes parâmetros na função da memória episódica de indivíduos com DP foi analisada. Em seguida, avaliar o efeito da substância negra DBS na função da memória episódica de indivíduos com DP.
2. Para estudar o mecanismo eletrofisiológico da participação da substância negra em atividades de memória episódica: o experimento da tarefa de memória episódica foi concluído durante a cirurgia DBS e os sinais eletrofisiológicos neurais multimodo de regiões cerebrais como substância negra, núcleo subtalâmico e córtex pré-frontal dorsolateral foram registrados de forma síncrona durante o processo de atividades de memória episódica, e os resultados comportamentais (taxa de precisão, tempo de reação, etc.) da conclusão das tarefas de memória episódica foram calculados; A relação dinâmica de ativação/inibição entre a substância negra, núcleo subtalâmico, córtex pré-frontal dorsolateral e outras regiões cerebrais foi analisada, e a sequência de resposta e mudanças dinâmicas do potencial de pico, potencial de campo local e potencial cortical sob a relação de bloqueio de tempo foram observado, de modo a esclarecer a relação de condução mútua entre as regiões cerebrais relacionadas às atividades de memória episódica. As características de atividade dos neurônios na substância negra que respondem aos limites dos eventos de memória episódica foram analisadas, e a relação entre a mudança na frequência de descarga e o processo de formação de eventos de memória episódica foi estudada, e o significado da mudança de atividade em eventos de memória episódica foi estudada foi discutido, a fim de analisar o mecanismo eletrofisiológico de diversas regiões cerebrais envolvidas nas atividades da memória episódica.
3. Para determinar os principais nós de tempo e a correspondência dose-efeito da regulação da formação de memória episódica por estimulação elétrica da substância negra: microestimulação ou macroestimulação fornecida por microeletrodo durante a cirurgia DBS pode ser usada para prever o efeito ou efeitos colaterais da estimulação elétrica, e em seguida, prepare-se para a implantação do macroeletrodo, que é uma operação de rotina em cirurgia. Neste estudo, o funcionamento do paradigma da memória episódica foi controlado por programação, sendo dado microestímulo ou macroestímulo antes, durante e após a apresentação dos estímulos, respectivamente, para observar os efeitos da estimulação elétrica com diferentes frequências, diferentes modos e diferentes regiões de estimulação no desempenho comportamental da memória episódica (taxa de precisão, tempo de reação, etc.). Estabelecer a correspondência dose-efeito entre o nó de tempo relativo da estimulação elétrica, locais de microestimulação, parâmetros de microestimulação e o resultado da formação de memória, e identificar o nó de tempo chave da regulação da formação de memória episódica por estimulação elétrica de substâncias negro.

2. Através do estudo da estrutura cerebral e da conectômica funcional, foram revelados o modo de estímulo ideal e os parâmetros de estímulo da substância negra DBS que regulam a disfunção da memória episódica.

1. A influência da substância negra DBS na rede cerebral funcional relacionada à memória episódica foi explorada por meio da tecnologia de ressonância magnética funcional (fMRI): o dispositivo DBS implantado neste estudo foi um dispositivo DBS de canal duplo compatível com ressonância magnética, e a atividade da rede cerebral poderia ser avaliada pela tecnologia de varredura fMRI quando o dispositivo foi ligado. Neste estudo, os pacientes inscritos completaram a varredura de fMRI do estado de repouso e o estado da tarefa de memória episódica no estado de substância negra DBS, calcularam os resultados comportamentais (taxa de precisão, tempo de reação, etc.) dos sujeitos em diferentes grupos para completar a tarefa de memória episódica e analisou as características de mudança e evolução dinâmica do sinal dependente do nível de oxigênio no sangue no estado da tarefa de fMRI. As regiões cerebrais com ativação/inibição de estados de tarefa de memória episódica e sua relação de ativação/inibição em séries temporais foram analisadas, e a correlação entre os resultados comportamentais e as características das mudanças do sinal de fMRI nos estados de tarefa em cada grupo foi estudada, de modo a explorar as mudanças funcionais da rede cerebral de memória episódica antes e depois da substância negra DBS em pacientes com DP.
2. Verifique os resultados de experimentos em animais por meio de estudos de conectômica estrutural do cérebro e esclareça a correlação entre o tecido ativado da substância negra DBS e as mudanças na função cognitiva: O kit de ferramentas Lead DBS foi usado para calcular o volume de tecido ativado por estimulação (VTA) da substância negra DBS sob diferentes parâmetros, e os resultados da avaliação cognitivo-comportamental sob diferentes parâmetros de estímulo foram coletados, os dados experimentais e os dados dos pacientes de cada grupo foram classificados. O kit de ferramentas de aprendizado de máquina foi utilizado para analisar a correlação e o peso entre as mudanças nos resultados comportamentais da memória episódica dos sujeitos e os subgrupos (diagnóstico, idade, curso da doença, resultados da avaliação pré-operatória, indicadores de imagem, indicadores eletrofisiológicos, VTA, indicadores de fMRI e outras informações, etc.), de modo a esclarecer a correlação entre o tecido da substância negra ativado por DBS e as alterações na função da memória episódica. Procurar biomarcadores que possam prever as alterações da memória episódica após DBS e revelar o modo de estimulação ideal e os parâmetros de estimulação da substância negra DBS na regulação da disfunção cognitiva

Medicação concomitante Os pacientes continuarão a tomar medicamentos para a doença de Parkinson em dose pré-operatória (ou de acordo com o conselho do médico) durante os períodos perioperatório e pós-operatório, e este experimento não afetará o uso e dosagem de medicamentos dos pacientes.

Indicadores de observação e tempo de inspeção

1. Avaliação clínica: Foram realizadas duas avaliações antes da cirurgia e um mês após a cirurgia, incluindo os seguintes conteúdos: 1) informações gerais (idade, sexo, idade de início e evolução da doença); 2) Tratamento medicamentoso (tipo de medicamento, dose, horário e efeitos colaterais); 3) Avaliação comportamental: os pacientes com DP foram avaliados por meio da Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) versão 3.0; 4) Neuropsicologia: Neste estudo, múltiplas escalas neuropsicológicas serão usadas para avaliação abrangente dos pacientes, incluindo Mini Exame do Estado Mental (MEEM), a Escala de Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), a Escala de Avaliação da Função do Lobo Frontal (FAB), o Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton para Depressão (HRSD) e Escala de Ansiedade de Hamilton (HRSA).
2. Dados de ressonância magnética: 3D T1, eixo T2, coroa T2, BOLD (ligado e desligado), sequência DTI. Foram coletadas duas vezes antes da cirurgia e um mês após a cirurgia.
3. Dados de teste de paradigma de memória: Este projeto iniciará o teste de paradigma de memória após o microeletrodo entrar na substância negra durante a operação DBS, e dará teste de estimulação elétrica quando alguns estímulos de memória forem apresentados, de modo a observar a taxa de precisão de memória basal dos sujeitos e o mudanças na taxa de precisão de reconhecimento de objetos novos/antigos sob o estado de estimulação elétrica. Além disso, quando os sujeitos retornaram ao hospital um mês após a operação, a função de memória dos sujeitos foi avaliada com o paradigma de memória no ambiente de ressonância magnética e fMRI, e as mudanças no sinal de fMRI e na conectividade das áreas funcionais do cérebro foram observados. Em seguida, as características comportamentais do paradigma da memória e as características da atividade da rede cerebral sob o estado de estimulação elétrica quando o DBS foi ativado foram estudadas pela tecnologia de análise de pós-processamento. O efeito regulatório da substância negra DBS na rede de memória foi analisado. Monitoraremos a pressão arterial, frequência cardíaca, índice de frequência dupla e outros indicadores quando os pacientes concluírem o experimento de forma normal durante a cirurgia DBS e julgaremos se os pacientes podem continuar a completar o experimento de acordo com a queixa principal do paciente e as alterações dos sintomas. Se todos os indicadores mudarem na direção negativa, o experimento será encerrado em tempo hábil de acordo com a situação. A segurança do uso da estimulação elétrica da substância negra para regular a função cognitiva foi avaliada de acordo com as alterações de pressão arterial, frequência cardíaca, índice de dupla frequência, queixas e sintomas dos pacientes após completarem o experimento de forma normal.

Tempo de acompanhamento O acompanhamento será concluído na inicialização do DBS, 1 mês após a cirurgia.

Avaliação clínica

1. Avaliação da eficácia: As alterações nas escalas clínicas correspondentes dos pacientes em cada ponto de acompanhamento são mostradas em indicadores de observação e tempo de exame.
2. Avaliação de segurança: Os eventos adversos foram descritos pelo número de eventos adversos e pela taxa de incidência, e a taxa de incidência foi testada quanto à significância entre os grupos. Ao mesmo tempo, a manifestação específica, o grau e a relação entre todos os eventos adversos e dispositivos foram descritos detalhadamente. Incluindo reações adversas relacionadas à cirurgia, reações adversas relacionadas a estímulos e reações adversas relacionadas ao dispositivo.

Riscos e benefícios conhecidos e potenciais do projeto, bem como planos de eliminação de riscos. Neste estudo, os participantes serão obrigados a realizar um teste de função cognitiva durante a operação, que requer apenas uma operação simples do teclado e dura cerca de 20-30 minutos, durante os quais a operação será interrompida e a incisão cirúrgica será coberta com toalha estéril. Resultados anteriores de estudos semelhantes realizados em nosso centro e em outros centros mostram que este processo de teste não aumenta significativamente o grau de infecção da incisão. Nem aumenta significativamente o risco global da cirurgia; Em parte do processo de teste, usaremos uma microcorrente abaixo de 50uA para estimulação elétrica, que não é substancialmente diferente da estimulação elétrica usada para testar a eficácia em cirurgia, e a intensidade é significativamente mais fraca do que a corrente de teste de eficácia. Estudos anteriores não descobriram que tal intensidade da corrente induziria epilepsia, sangramento, necrose e outras complicações, e os sujeitos não relataram desconforto subjetivo óbvio. Além disso, este estudo requer acesso às suas informações médicas e outras formas de privacidade e, embora estejamos totalmente preparados para lidar com a questão da divulgação de dados, ele não exclui tal risco. Cerca de 1 mês após a operação, quando os sujeitos participaram do acompanhamento, as alterações da função cognitiva sob estimulação elétrica da substância negra foram testadas por um médico profissional de controle do programa. Os parâmetros de estimulação elétrica utilizados no processo estavam todos dentro da faixa segura e geralmente não havia desconforto óbvio, e os efeitos da estimulação elétrica desapareceram imediatamente após o estimulador ser desligado. Este projeto utilizará um dispositivo DBS compatível com ressonância magnética que passou por testes de segurança antes de ser comercializado e geralmente não representa nenhum risco adicional, mas como ainda é relativamente novo no mercado, ainda é prudente observar desconforto ou outras alterações durante a ressonância magnética. varreduras. No geral, não houve aumento significativo no risco pré-operatório, intraoperatório ou pós-operatório.

Este estudo reconstruirá ativamente a posição do eletrodo para pacientes após DBS e fornecerá aos pacientes um controle de programa mais preciso e eficaz, o que ajudará a melhorar o efeito terapêutico da cirurgia DBS. Ao mesmo tempo, este estudo fornecerá tratamento de acompanhamento e ajuda de acompanhamento e sugestões para os pacientes, o que ajudará os pacientes a melhorar sua experiência de tratamento e tratamento médico. Além disso, considerando que a participação neste estudo exigirá a cooperação dos sujeitos durante e após a operação, o que pode levar a uma ligeira extensão do tempo de operação, e à necessidade de depuração e correspondente inspeção após a operação, a equipe do projeto irá cooperar com Beijing Pinchi Medical Equipment Co., Ltd. para solicitar a redução de parte do custo do equipamento (cerca de 55.000 yuans no total) para você. Incluindo 1 eletrodo DBS (o preço de mercado é de cerca de 25.000 yuans), 2 travas de eletrodo (o preço de mercado é de 15.000 yuans/peça, um total de cerca de 30.000 yuans); Além disso, facilitaremos sua consulta de acompanhamento e providenciaremos que seu médico o aconselhe sobre o tratamento de acompanhamento. Nota: O conteúdo específico da remissão precisa ser determinado de acordo com o grau de cooperação dos sujeitos e a conclusão do experimento. Todas as remissões serão concluídas antes e depois da conclusão do exame pós-operatório de 1 mês.

Preservação de dados Os pesquisadores estabeleceram um número de estudo independente para cada sujeito, nomearam os dados correspondentes com o número do estudo e excluíram o nome do paciente e as informações do número do hospital de todos os dados. Os dados do estudo incluíram dados comportamentais em.mat formato, dados de tomografia computadorizada e ressonância magnética em.dcm formato, dados de EEG em.mpx formato e dados de imagem em.mp4 formatar. Manter os dados originais por 10 anos após a conclusão ou término do estudo.

Inspeção de segurança de dados Monitores de dados e segurança foram instalados neste estudo, todos os eventos adversos foram registrados detalhadamente, devidamente tratados e rastreados até serem devidamente resolvidos ou a doença ficar estável, e eventos adversos graves e inesperados foram relatados ao Comitê de Ética, competente autoridades, patrocinadores e autoridades reguladoras de medicamentos em tempo hábil, de acordo com os sistemas relevantes; O investigador principal conduz regularmente uma revisão cumulativa de todos os eventos adversos, e reuniões de investigadores são convocadas quando necessário para avaliar os riscos e benefícios do estudo.

O processamento estatístico do software SPSS 22.0 ou SAS9.4 foi utilizado para análise. Nos testes bilaterais, considerou-se que P < 0,05 apresentava diferenças significativas. Os dados de medição foram descritos por média, desvio padrão, máximo, mínimo, mediana, 25º e 75º quantil. O teste t de grupo foi utilizado para comparar os dados de medição da distribuição normal entre os grupos. Para dados de medição com distribuição não normal, foi utilizado o teste Wilcoxon Rank Sum para comparação intergrupos.

Considerações éticas O estudo clínico é realizado somente após a aprovação do protocolo pelo Comitê de Ética antes do início do estudo. Antes de cada sujeito ser inscrito neste estudo, o investigador tem a responsabilidade de apresentar completamente ao sujeito ou ao seu representante legal o propósito, o procedimento e os possíveis riscos deste estudo, bem como informações relevantes sobre o tratamento alternativo, e assinar um consentimento informado por escrito. , que deve informar ao sujeito que ele tem o direito de retirar-se deste estudo a qualquer momento, e o consentimento informado será mantido como documento do estudo clínico para referência futura. As informações pessoais dos participantes serão protegidas contra divulgação durante o estudo.

Confidencialidade das informações As informações médicas dos sujeitos serão combinadas e usadas para estudar tratamentos. Todas as informações serão codificadas e não conterão o nome do sujeito ou qualquer outra informação que identifique diretamente o sujeito. Informações que não sejam relevantes para o estudo (como informações sobre doenças anteriores, histórico de doenças infecciosas) não serão fornecidas a outras partes.