Mechanismus a aplikace DBS v léčbě PD

Pozadí výzkumu Mezi základní symptomy Parkinsonovy nemoci (PD) patří motorické symptomy a nemotorické symptomy, mezi nimiž je kognitivní dysfunkce nejčastějším a jedním z nejvíce přehlížených nemotorických symptomů u pacientů s pokročilou PD. Průřezové studie ukázaly, že až 40 % pacientů s PD je v době diagnózy kombinováno s kognitivní dysfunkcí, která se projevuje funkčním poklesem paměti, exekutivy, pozornosti, jazyka, vizuoprostorových schopností a dalších kognitivních podoborů. Mezi nimi podtyp poruchy paměti s poklesem epizodické paměťové funkce, protože hlavní projev je nejčastější a nejrychleji progredující. Asi u 10 až 15 % pacientů s těmito projevy se každý rok rozvine demence, což je čtyřikrát až šestkrát více než u věkově odpovídající populace bez PD, a u více než 80 % pacientů s PD se demence rozvine do 10 let diagnózy PD. Tato narůstající kognitivní a paměťová dysfunkce vážně ovlivňuje kvalitu života pacientů a celkový efekt léčby, často vede k urychlenému zhoršování onemocnění a přináší velkou zátěž pro rodinu a společnost. Je vidět, že hloubkové zkoumání mechanismu vzniku kognitivní a paměťové dysfunkce PD a vytvoření účinných intervenčních prostředků se stalo důležitým návrhem, který je třeba v oblasti výzkumu PD urychleně vyřešit.

Předchozí studie žadatele zjistila, že hluboká mozková stimulace (DBS) je účinným prostředkem k léčbě Parkinsonovy choroby a nízkofrekvenční elektrická stimulace substantia nigra může zlepšit funkci epizodické paměti u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Žadatelský tým proto hodlá dále studovat regulační účinek a mechanismus elektrické stimulace substantia nigra na epizodickou paměť, odhalit mechanismus jejího zlepšení kognitivní funkce z teoretické roviny, objasnit její regulační vliv na kognitivní poruchu z technické roviny a ověřit potenciál její léčby kognitivních poruch z aplikační úrovně tak, aby byly vyřešeny hlavní klinické potřeby v diagnostice a léčbě PD kognitivní poruchy. Přineste evangelium 5 milionům pacientů s PD a pomozte vybudovat Pekingské mezinárodní centrum pro vědu a technologii.

Účel výzkumu

1. Hlavní cíl: Ověřit hypotézu, že elektrická stimulace substantia nigra může regulovat kognitivní dysfunkci u Parkinsonovy choroby, a odhalit její elektrofyziologický mechanismus.
2. Sekundární cíl: Prozkoumat bezpečnost a vedlejší účinky elektrické stimulace substantia nigra při regulaci kognitivní dysfunkce.

Prozkoumejte typy návrhů, principy a kroky testování

1. Design výzkumu Jednalo se o sebekontrolovanou prospektivní kohortovou studii.
2. Velikost vzorku a plán výzkumu V této studii bylo vybráno 60 pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří splnili kritéria pro zařazení a vyloučení, aby podstoupili implantaci zařízení DBS kompatibilní s MRI. Porovnáním behaviorálních charakteristik paměťového paradigmatu při stimulaci mikroelektrod během operace DBS a charakteristik elektrofyziologických signálů za tím byly analyzovány behaviorální charakteristiky paměťového paradigmatu a aktivity mozkové sítě během elektrické stimulace DBS 1 měsíc po operaci a byl analyzován regulační účinek substantia nigra DBS na paměťovou síť.
3. Délka studia 1. ledna 2024 – 31. prosince 2026
4. Používejte zařízení DBS a ovládání programu 1) Výrobci zařízení DBS Zařízení DBS: dvoukanálové dobíjecí Systém generování pulzů hluboké stimulace mozku (G106R) kompatibilní se skenováním magnetickou rezonancí 3.0T, vyrobený společností Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.

2) Nastavení parametrů Volba kontaktu: Podle polohy elektrody v obraze (rekonstrukce cíle pomocí CT skenu) se jako negativní elektroda vybere elektroda umístěná v substantia nigra, kontakt v blízkosti horní části substantia nigra je vybrán jako kladnou elektrodu a je zvolen režim bipolární stimulace.

Parametry stimulace: Frekvence byla zvolena jako 5/10/20/60/130/150Hz, šířka pulzu zůstala nezměněna na 90μs, byly pozorovány nežádoucí účinky pacientů a napětí se pomalu zvyšovalo na 2,0V; Napětí pacienta bylo 0 během falešné stimulace.

Nežádoucí účinky: parestézie, lokální bolest, bušení srdce, tlak na hrudi atd. 5. Paradigma paměti Paradigma úloh epizodické paměti použité v této studii bylo navrženo pomocí Psychtoolbox (verze 3.0) založeného na MATLAB2018b (MathWorks, USA). Během operace byl test paradigmatu epizodické paměti proveden 2-3krát u každého subjektu podle situace a celková doba trvání testu u každého subjektu nebyla delší než 30 minut, nebo byl kdykoli zastaven podle vůle subjektu. Paradigma je rozděleno do dvou fází, ve fázi kódování paměti je prezentováno 20 tichých epizodických paměťových klipů (každý o délce asi 6 sekund, včetně 10 po sobě jdoucích klipů událostí a 10 klipů skokových událostí) v pseudonáhodném pořadí. Před přehráním každého videa se uprostřed obrazovky objeví křížek (0,5 s – 1,5 s), který připomene subjektům, aby se dívaly do středu obrazovky a omezily pohyby očí. Po přehrání každého videa, aby byla zajištěna účast účastníků v procesu pasivního sledování, byli účastníci požádáni, aby odpověděli na otázky související s videem (jako je určení, zda se většina scén videa odehrávala „uvnitř“ nebo „venku“). Poté, co si účastníci zapamatovali a zakódovali 20 krátkých filmů, vstoupili do fáze rozpoznávání scén. Na začátku úkolu se uprostřed obrazovky objevil křížek (0,25s-0,75s), který připomínal subjektům, aby věnovaly úkolu pozornost, a poté se zobrazily obrázky scén (snímky byly z 20 přehraných nebo nepřehraných filmů ve fázi kódování paměti). Subjekty byly požádány, aby posoudily, zda zobrazená scéna byla výběrem krátkých filmů hraných ve fázi kódování volné paměti. Celý proces experimentu, subjekty použité klávesy odpovědí reaktoru (RB - 840) a stimul (video a obrázky) a tlačítko subjektů na konci vaší odpovědi pomocí elektrického synchronizátoru souvisejícího s úlohou C - Pod (Cedrus, Us) vysílá pulzy z experimentálního počítače do Neuro Omega k vytvoření časových značek (TTL pulsů). Pokud to čas dovolí, bude fáze kódování paměti a rozpoznávání scény opakována 3-4krát (zachování stejného experimentálního formátu, ale jeho nahrazení různými experimentálními klipy a testovacími obrázky).

Metody výzkumu

1. Byly provedeny klinické studie s cílem ověřit regulační účinek elektrické stimulace substantia nigra v různých režimech stimulace na zhoršení epizodické paměti u PD a stanovit vzájemnou závislost mezi změnami v režimu spouštění neuronů substantia nigra a změnami v epizodické paměti funkce.

1. Vyhodnocení dopadu substantia nigra DBS na epizodickou paměťovou funkci pacientů s PD: U pacientů s PD, kteří mají být léčeni bilaterálním subthalaminálním nucleus nucleus DBS, byly kognitivní paměťové funkce, symptomy mentálního chování a schopnost každodenního života pacientů hodnoceny pomocí neuropsychologické škály a ti, kteří splňují kritéria, byli vybráni k zařazení do skupiny. Do subtalamického jádra bylo jako cíl implantováno dvoukanálové zařízení DBS kompatibilní s MRI. Při operaci byl podle elektrofyziologického signálu implantován nejnižší kontakt elektrody DBS do substantia nigra a zbývající kontakt byl implantován do subtalamického jádra. Pozice implantace elektrody DBS byla rekonstruována a kontakty elektrod v nebo v blízkosti substantia nigra byly vybrány pro provádění 24hodinové DBS substantia nigra při různých kombinacích parametrů, jako je vysoká frekvence a nízká frekvence. K hodnocení funkce kognitivní paměti pacientů byla použita neuropsychologická škála a byl analyzován vliv substantia nigra DBS pod různými parametry na epizodickou paměťovou funkci pacientů s PD. Poté vyhodnotit účinek substantia nigra DBS na epizodickou paměťovou funkci subjektů s PD.
2. Studium elektrofyziologického mechanismu účasti substantia nigra na činnostech epizodické paměti: experiment úlohy epizodické paměti byl dokončen během operace DBS a multimódové nervové elektrofyziologické signály oblastí mozku, jako je substantia nigra, subtalamické jádro a dorzolaterální prefrontální kortex byly zaznamenávány synchronně během procesu činností epizodické paměti a byly vypočteny výsledky chování (míra přesnosti, reakční doba atd.) dokončení úkolů epizodické paměti; Byl analyzován dynamický vztah aktivace/inhibice mezi substantia nigra, subtalamickým jádrem, dorzolaterálním prefrontálním kortexem a dalšími oblastmi mozku a byla analyzována sekvence odezvy a dynamické změny maximálního potenciálu, potenciálu místního pole a kortikálního potenciálu ve vztahu k časovému uzamčení. pozorovány, aby se objasnil vzájemný hnací vztah mezi oblastmi mozku souvisejícími s epizodickými paměťovými aktivitami. Byly analyzovány charakteristiky aktivity neuronů v substantia nigra, které reagují na hranice epizodických paměťových událostí, a byl studován vztah mezi změnou frekvence vybíjení a procesem tvorby událostí epizodické paměti a význam změny aktivity na událostech epizodické paměti. byla diskutována, aby bylo možné analyzovat elektrofyziologický mechanismus různých oblastí mozku zapojených do epizodických paměťových aktivit.
3. K určení klíčových časových uzlů a korespondence mezi dávkou a účinkem regulace tvorby epizodické paměti elektrickou stimulací substantia nigra: mikrostimulaci nebo makrostimulaci dodávanou mikroelektrodou během operace DBS lze použít k predikci účinku nebo vedlejších účinků elektrické stimulace, a poté se připravte na implantaci makro elektrody, což je rutinní operace v chirurgii. V této studii byla činnost paradigmatu epizodické paměti řízena programováním a mikrostimul nebo makrostimul byl dán před, během a po prezentaci stimulů, aby byly pozorovány účinky elektrické stimulace s různými frekvencemi, různými režimy a různé oblasti stimulace behaviorálního výkonu epizodické paměti (míra přesnosti, reakční doba atd.). Stanovit korespondenci mezi dávkou a účinkem mezi relativním časovým uzlem elektrické stimulace, místy mikrostimulace, parametry mikrostimulace a výsledkem tvorby paměti a identifikovat klíčový časový uzel regulace tvorby epizodické paměti elektrickou stimulací substantia nigra.

2. Prostřednictvím studia mozkové struktury a funkční konektomiky byly odhaleny optimální stimulační režim a stimulační parametry substantia nigra DBS regulující epizodickou dysfunkci paměti.

1. Vliv substantia nigra DBS na funkční mozkovou síť související s epizodickou pamětí byl zkoumán pomocí technologie funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI): zařízení DBS implantované v této studii bylo dvoukanálové zařízení DBS kompatibilní s MRI a aktivita mozkové sítě bylo možné vyhodnotit technologií skenování fMRI, když bylo zařízení zapnuto. V této studii zařazení pacienti dokončili fMRI skenování klidového stavu a stavu epizodické paměti ve stavu substantia nigra DBS, vypočítali výsledky chování (míru přesnosti, reakční dobu atd.) subjektů v různých skupinách, aby dokončili úkol epizodické paměti a analyzoval charakteristiky změn a dynamický vývoj závislého signálu hladiny kyslíku v krvi ve stavu úlohy fMRI. Byly analyzovány oblasti mozku s aktivací/inhibicí stavů úkolů epizodické paměti a jejich vztah aktivace/inhibice v časových řadách a byla studována korelace mezi výsledky chování a charakteristikami změn signálu fMRI ve stavech úkolů v každé skupině, aby bylo možné prozkoumat funkční změny epizodické paměťové mozkové sítě před a po substania nigra DBS u pacientů s PD.
2. Ověřte výsledky experimentů na zvířatech prostřednictvím studií strukturní konektomie mozku a objasněte korelaci mezi aktivovanou tkání substantia nigra DBS a změnami v kognitivních funkcích: Pro výpočet objemu tkáně aktivované stimulací DBS (VTA) substantia nigra byla použita sada nástrojů Lead DBS. byly shromážděny různé parametry a výsledky hodnocení kognitivního chování pod různými parametry stimulu, byla vytříděna experimentální data a data pacientů každé skupiny. Sada nástrojů strojového učení byla použita k analýze korelace a váhy mezi změnami ve výsledcích chování epizodické paměti subjektů a podskupin (diagnóza, věk, průběh onemocnění, výsledky předoperačního hodnocení, zobrazovací indikátory, elektrofyziologické indikátory, VTA, indikátory fMRI a další informace atd.), aby se objasnila korelace mezi tkání aktivované DBS substantia nigra a změnami ve funkci epizodické paměti. Hledání biomarkerů, které mohou předpovídat změny epizodické paměti po DBS, a odhalit optimální režim stimulace a parametry stimulace substantia nigra DBS při regulaci kognitivní dysfunkce

Souběžná medikace Pacienti budou i nadále užívat léky na Parkinsonovu nemoc v předoperační dávce (nebo podle doporučení lékaře) v perioperačním a pooperačním období a tento experiment neovlivní užívání a dávkování pacientů.

Indikátory pozorování a doba kontroly

1. Klinické hodnocení: Byla provedena dvě hodnocení před operací a jeden měsíc po operaci, včetně následujícího obsahu: 1) obecné informace (věk, pohlaví, věk nástupu a průběh onemocnění); 2) Medikamentózní léčba (druh léčiva, dávka, čas a vedlejší účinky); 3) Hodnocení chování: pacienti s PD byli hodnoceni pomocí Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) verze 3.0; 4) Neuropsychologie: V této studii bude pro komplexní hodnocení pacientů použito více neuropsychologických škál, včetně Mini-mental State Examination (MMSE), Montrealské kognitivní škály (MoCA), škály hodnocení funkce frontálního laloku (FAB), Hamiltonova škála pro hodnocení deprese (HRSD) a Hamiltonova škála úzkosti (HRSA).
2. Data MRI: 3D T1, osa T2, korunka T2, BOLD (zapnuto a vypnuto), sekvence DTI. Dvakrát byly odebrány před operací a jeden měsíc po operaci.
3. Data testu paměťového paradigmatu: Tento projekt zahájí test paměťového paradigmatu poté, co mikroelektroda vstoupí do substania nigra během operace DBS, a provede test elektrické stimulace, když jsou prezentovány některé paměťové stimuly, aby byla pozorována základní míra přesnosti paměti subjektů a změny v míře přesnosti rozpoznávání nových/starých předmětů ve stavu elektrické stimulace. Kromě toho, když se subjekty vrátily do nemocnice měsíc po operaci, byla hodnocena paměťová funkce subjektů pomocí paměťového paradigmatu v prostředí magnetické rezonance a fMRI a změny v signálu fMRI a konektivitě funkčních oblastí mozku byly pozorovány. Poté byly pomocí technologie postprocessingové analýzy studovány behaviorální charakteristiky paměťového paradigmatu a charakteristiky aktivity mozkové sítě ve stavu elektrické stimulace, když byla DBS zapnuta. Byl analyzován regulační účinek substantia nigra DBS na paměťovou síť. Budeme monitorovat krevní tlak, srdeční frekvenci, dvojfrekvenční index a další ukazatele, když pacienti dokončí experiment s normální formou během operace DBS, a posoudíme, zda pacienti mohou pokračovat v dokončení experimentu podle pacientových hlavních stížností a změn symptomů. Pokud se všechny indikátory změní v negativním směru, bude experiment podle situace včas ukončen. Bezpečnost použití elektrické stimulace substantia nigra k regulaci kognitivních funkcí byla hodnocena podle změn krevního tlaku, srdeční frekvence, duálního frekvenčního indexu, obtíží a symptomů pacientů po dokončení normálního experimentu.

Doba sledování Sledování bude dokončeno při spuštění DBS 1 měsíc po operaci.

Klinické hodnocení

1. Hodnocení účinnosti: Změny v odpovídajících klinických škálách pacientů v každém bodě sledování jsou zobrazeny v ukazatelích pozorování a době vyšetření.
2. Hodnocení bezpečnosti: Nežádoucí účinky byly popsány počtem nežádoucích účinků a četností výskytu a četnost výskytu byla testována na významnost mezi skupinami. Zároveň byl podrobně popsán konkrétní projev, stupeň a vztah mezi všemi nežádoucími účinky a zařízeními. Včetně nežádoucích reakcí souvisejících s operací, nežádoucích reakcí souvisejících se stimulem a nežádoucích reakcí souvisejících se zařízením.

Známá a potenciální rizika a přínosy projektu, stejně jako plány likvidace rizik V této studii budou účastníci muset během operace absolvovat test kognitivních funkcí, který vyžaduje pouze jednoduché ovládání klávesnice a trvá přibližně 20–30 minut, během kterých bude operace zastavena a chirurgický řez bude překryt sterilním ručníkem. Předchozí výsledky podobných studií provedených v našem centru a dalších centrech ukazují, že tento testovací proces významně nezvyšuje stupeň infekce řezu. Ani významně nezvyšuje celkové riziko operace; V části testovacího procesu použijeme pro elektrickou stimulaci mikroproud pod 50uA, který se podstatně neliší od elektrické stimulace používané k testování účinnosti v chirurgii a intenzita je výrazně slabší než proud testu účinnosti. Předchozí studie nezjistily, že by taková intenzita proudu vyvolala epilepsii, krvácení, nekrózu a další komplikace, a subjekty neuváděly zjevné subjektivní nepohodlí. Kromě toho tato studie vyžaduje přístup k vašim lékařským informacím a dalšímu soukromí, a přestože jsme plně připraveni se problémem zpřístupnění údajů zabývat, nevylučuje takové riziko. Asi 1 měsíc po operaci, kdy se subjekty účastnily sledování, byly testovány změny kognitivních funkcí při elektrické stimulaci substania nigra odborným lékařem kontroly programu. Parametry elektrické stimulace použité v procesu byly všechny v bezpečném rozsahu a obvykle nedošlo k žádnému zjevnému nepohodlí a účinky elektrické stimulace zmizely okamžitě po vypnutí stimulátoru. Tento projekt bude používat zařízení DBS kompatibilní s MRI, které před uvedením na trh prošlo bezpečnostním testováním a obecně nepředstavuje žádné další riziko, ale protože je na trhu stále relativně nové, je stále rozumné sledovat, zda se během MRI neobjeví nepohodlí nebo jiné změny. skenuje. Celkově nedošlo k žádnému signifikantnímu zvýšení předoperačního, intraoperačního nebo pooperačního rizika.

Tato studie bude aktivně rekonstruovat polohu elektrod u pacientů po DBS a poskytne pacientům přesnější a efektivnější kontrolu programu, což pomůže zlepšit terapeutický účinek operace DBS. Zároveň tato studie poskytne pacientům následnou léčbu a následnou pomoc a návrhy, které pacientům pomohou zlepšit jejich zkušenost s léčbou a léčbou. Kromě toho, vzhledem k tomu, že účast na této studii bude vyžadovat spolupráci subjektů během operace a po ní, což může vést k mírnému prodloužení doby operace, a nutnosti ladění a odpovídající kontroly po operaci, bude projektový tým spolupracovat s Beijing Pinchi Medical Equipment Co., Ltd. a požádat o snížení části nákladů na vybavení (celkem asi 55 000 juanů). Včetně 1 elektrody DBS (tržní cena je asi 25 000 juanů), 2 zámků elektrod (tržní cena je 15 000 juanů/kus, celkem asi 30 000 juanů); Navíc vám usnadníme následnou návštěvu a zajistíme, aby vám lékař poradil s následnou léčbou. Poznámka: Konkrétní obsah remise je potřeba určit podle míry spolupráce subjektů a dokončení experimentu. Veškerá remise bude dokončena před a po dokončení 1měsíčního pooperačního skenování.

Uchování dat Výzkumníci vytvořili pro každý subjekt nezávislé číslo studie, pojmenovali odpovídající data číslem studie a ze všech údajů vymazali informace o jménu pacienta a čísle nemocnice. Data studie zahrnovala údaje o chování v.mat formát, CT a MRI data v.dcm formát, EEG data v.mpx formát a obrazová data v.mp4 formát. Původní údaje uchovávejte po dobu 10 let po ukončení nebo ukončení studie.

Kontrola zabezpečení dat V této studii byly zřízeny monitory dat a bezpečnosti, všechny nežádoucí příhody byly podrobně zaznamenávány, řádně zpracovány a sledovány, dokud se nemoc řádně nevyřešila nebo nemoc byla stabilní, a závažné nežádoucí příhody a neočekávané události byly hlášeny etické komisi, kompetentní orgány, sponzoři a orgány pro regulaci drog včas v souladu s příslušnými systémy; Hlavní zkoušející pravidelně provádí souhrnný přehled všech nežádoucích příhod a v případě potřeby se svolávají schůzky zkoušejících, aby bylo možné posoudit rizika a přínosy studie.

Pro analýzu byl použit software SPSS 22.0 nebo SAS9.4 pro statistické zpracování. V bilaterálních testech se P < 0,05 považovalo za významné rozdíly. Naměřená data byla popsána jako průměr, směrodatná odchylka, maximum, minimum, medián, 25. a 75. kvantil. Skupinový t test byl použit k porovnání dat měření normální distribuce mezi skupinami. Pro naměřená data s nenormální distribucí byl pro meziskupinové srovnání použit Wilcoxon Rank Sum test.

Etická hlediska Klinická studie se provádí pouze po schválení protokolu etickou komisí před zahájením studie. Předtím, než je každý subjekt zařazen do této studie, je zkoušející povinen plně seznámit subjekt nebo jeho právního zástupce s účelem, postupem a možnými riziky této studie, jakož i relevantními informacemi o alternativní léčbě a podepsat písemný informovaný souhlas , která by měla dát subjektu vědět, že má právo z této studie kdykoli odstoupit, a informovaný souhlas bude uchován jako dokument klinické studie pro budoucí použití. Osobní údaje účastníků budou během studie chráněny před zveřejněním.

Důvěrnost informací Zdravotní informace subjektů budou kombinovány a použity ke studiu léčby. Všechny informace budou kódované a nebudou obsahovat jméno subjektu ani žádné jiné informace, které subjekt přímo identifikují. Informace, které nejsou pro studii relevantní (jako jsou informace o předchozích onemocněních, anamnéze infekčních onemocnění), nebudou poskytnuty dalším stranám.