Mecanismo y aplicación de la ECP en el tratamiento de la EP

Antecedentes de la investigación Los síntomas centrales de la enfermedad de Parkinson (EP) incluyen síntomas motores y síntomas no motores, entre los cuales la disfunción cognitiva es el síntoma no motor más común y uno de los que más se pasa por alto en pacientes con EP avanzada. Estudios transversales han demostrado que hasta el 40% de los pacientes con EP se combinan con disfunción cognitiva en el momento del diagnóstico, que se manifiesta por un deterioro funcional en la memoria, el ejecutivo, la atención, el lenguaje, la capacidad visuoespacial y otros subcampos cognitivos. Entre ellos, el subtipo de deterioro de la memoria con disminución de la función de la memoria episódica como manifestación principal es el más común y el que progresa más rápido. Alrededor del 10 % al 15 % de los pacientes con estas manifestaciones progresarán a demencia cada año, lo que es de cuatro a seis veces más que la población sin EP de la misma edad, y más del 80 % de los pacientes con EP desarrollarán demencia en un plazo de 10 años. del diagnóstico de la EP. Esta creciente disfunción cognitiva y de la memoria afecta gravemente a la calidad de vida de los pacientes y al efecto general del tratamiento, lo que a menudo conduce a un deterioro acelerado de la enfermedad, lo que supone una pesada carga para la familia y la sociedad. Se puede ver que la exploración en profundidad del mecanismo de formación de la disfunción cognitiva y de la memoria de la EP y el establecimiento de medios de intervención eficaces se han convertido en una propuesta importante que debe resolverse con urgencia en el campo de la investigación de la EP.

El estudio anterior del solicitante encontró que la estimulación cerebral profunda (ECP) es un medio eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson, y que la estimulación eléctrica de baja frecuencia de la sustancia negra puede mejorar la función de la memoria episódica en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, el equipo solicitante tiene la intención de estudiar más a fondo el efecto regulador y el mecanismo de la estimulación eléctrica de la sustancia negra en la memoria episódica, revelar el mecanismo de mejora de la función cognitiva desde el nivel teórico, aclarar su efecto regulador sobre el deterioro cognitivo desde el nivel técnico y verificar el potencial de su tratamiento del deterioro cognitivo desde el nivel de aplicación, para resolver las principales necesidades clínicas en el diagnóstico y tratamiento del deterioro cognitivo de la EP. Llevar el Evangelio a 5 millones de pacientes con EP y ayudar en la construcción del Centro Internacional de Innovación en Ciencia y Tecnología de Beijing.

Propósito de la investigación

1. Objetivo principal: Verificar la hipótesis de que la estimulación eléctrica de la sustancia negra puede regular la disfunción cognitiva en la enfermedad de Parkinson y revelar su mecanismo electrofisiológico.
2. Objetivo secundario: explorar la seguridad y los efectos secundarios de la estimulación eléctrica de la sustancia negra en la regulación de la disfunción cognitiva.

Tipos de diseño de investigación, principios y pasos de prueba.

1. Diseño de la investigación Este fue un estudio de cohorte prospectivo autocontrolado.
2. Tamaño de la muestra y plan de investigación En este estudio, 60 pacientes con enfermedad de Parkinson que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión fueron seleccionados para someterse a la implantación de un dispositivo DBS compatible con resonancia magnética. Al comparar las características de comportamiento del paradigma de la memoria bajo estimulación con microelectrodos durante la operación de DBS y las características de las señales electrofisiológicas detrás de él, se analizaron las características de comportamiento del paradigma de la memoria y la actividad de la red cerebral durante la estimulación eléctrica de DBS 1 mes después de la operación, y el Se analizó el efecto regulador de la sustancia negra DBS en la red de memoria.
3. Duración del estudio 1 de enero de 2024 - 31 de diciembre de 2026
4. Utilice equipos DBS y control de programas 1) Fabricantes de equipos DBS Equipo DBS: Sistema de generación de impulsos de estimulación cerebral profunda recargable de doble canal (G106R) compatible con escaneo por resonancia magnética 3.0T, producido por Beijing Pinchi Medical Equipment Co., LTD.

2) Configuración de parámetros Selección de contacto: De acuerdo con la posición del electrodo en la imagen (reconstrucción del objetivo mediante tomografía computarizada), el electrodo ubicado en la sustancia negra se selecciona como electrodo negativo, el contacto cerca de la parte superior de la sustancia negra se selecciona como el electrodo positivo y se selecciona el modo de estimulación bipolar.

Parámetros de estimulación: la frecuencia se seleccionó como 5/10/20/60/130/150 Hz, el ancho del pulso se mantuvo sin cambios en 90 μs, se observaron los efectos secundarios de los pacientes y el voltaje se aumentó lentamente a 2,0 V; El voltaje del paciente fue 0 durante la estimulación espuria.

Efectos secundarios: parestesia, dolor local, palpitaciones, opresión en el pecho, etc. 5. Paradigma de la memoria El paradigma de la tarea de memoria episódica utilizado en este estudio fue diseñado con Psychtoolbox (versión v3.0) basado en MATLAB2018b (MathWorks, EE. UU.). Durante la operación, la prueba del paradigma de memoria episódica se realizó 2-3 veces para cada sujeto según la situación, y la duración total de la prueba no fue más de 30 minutos para cada sujeto, o se detuvo en cualquier momento según el voluntad del sujeto. El paradigma se divide en dos fases: en la fase de codificación de la memoria, se presentan 20 clips de memoria episódica silenciosa (cada uno de aproximadamente 6 segundos de duración, incluidos 10 clips de eventos consecutivos y 10 clips de eventos de salto) en orden pseudoaleatorio. Antes de reproducir cada vídeo, aparecía una marca en forma de cruz (0,5 s - 1,5 s) en el centro de la pantalla para recordar a los sujetos que miraran al centro de la pantalla y redujeran el movimiento ocular. Después de reproducir cada video, para garantizar la participación de los participantes en el proceso de visualización pasiva, se les pidió que respondieran preguntas relacionadas con el video (como determinar si la mayoría de las escenas del video tuvieron lugar "en interiores" o "al aire libre"). Después de que los participantes memorizaron y codificaron 20 cortometrajes, entraron en la etapa de reconocimiento de escenas. Al comienzo de la tarea, apareció una marca en forma de cruz (0,25 s-0,75 s) en el centro de la pantalla para recordar a los sujetos que prestaran atención a la tarea, y luego se mostraron imágenes de la escena (las imágenes eran de 20 películas reproducidas o no reproducidas). en la etapa de codificación de la memoria). Se pidió a los sujetos que juzgaran si la escena mostrada era una selección de cortometrajes reproducidos en la etapa de codificación de memoria libre. Durante todo el proceso del experimento, los sujetos utilizaron claves de respuesta del reactor (RB - 840) y el estímulo (video e imágenes), y el botón de los sujetos al final de su respuesta mediante el sincronizador eléctrico relacionado con la tarea C - Pod (Cedrus, EE. UU.) envía pulsos. desde la computadora experimental a Neuro Omega para formar marcas de tiempo (pulsos TTL). Si el tiempo lo permite, la fase de codificación de memoria y reconocimiento de escenas se repetirá de 3 a 4 veces (manteniendo el mismo formato experimental pero reemplazándolo con diferentes clips experimentales e imágenes de prueba).

Métodos de búsqueda

1. Se realizaron ensayos clínicos para verificar el efecto regulador de la estimulación eléctrica de la sustancia negra bajo diferentes modos de estimulación sobre el deterioro de la memoria episódica en la EP y para establecer la interdependencia entre los cambios en el modo de activación de las neuronas de la sustancia negra y los cambios en la memoria episódica. función.

1. Evaluar el impacto de la DBS de sustancia negra en la función de la memoria episódica de sujetos con EP: para los pacientes con EP que fueron tratados con DBS del núcleo subtalámico bilateral, la función de la memoria cognitiva, los síntomas del comportamiento mental y la capacidad de la vida diaria de los pacientes se evaluaron mediante una escala neuropsicológica, y aquellos que cumplían con los criterios fueron seleccionados para ser incluidos en el grupo. El dispositivo DBS de doble canal compatible con MRI se implantó en el núcleo subtalámico como objetivo. Durante la operación, el contacto más bajo del electrodo DBS se implantó en la sustancia negra de acuerdo con la señal electrofisiológica y el contacto restante se implantó en el núcleo subtalámico. Se reconstruyó la posición de implantación del electrodo de DBS y se seleccionaron los contactos de los electrodos en o cerca de la sustancia negra para realizar DBS de sustancia negra de 24 horas bajo diferentes combinaciones de parámetros, como alta y baja frecuencia. Se utilizó una escala neuropsicológica para evaluar la función de la memoria cognitiva de los pacientes y se analizó la influencia de la sustancia negra DBS bajo diferentes parámetros sobre la función de la memoria episódica de los sujetos con EP. Luego, evaluar el efecto de la sustancia negra DBS sobre la función de la memoria episódica de sujetos con EP.
2. Estudiar el mecanismo electrofisiológico de la participación de la sustancia negra en las actividades de la memoria episódica: el experimento de la tarea de memoria episódica se completó durante la cirugía DBS y las señales electrofisiológicas neuronales multimodo de regiones del cerebro como la sustancia negra, el núcleo subtalámico y la corteza prefrontal dorsolateral. se registraron sincrónicamente durante el proceso de las actividades de la memoria episódica y se calcularon los resultados de comportamiento (tasa de precisión, tiempo de reacción, etc.) de la finalización de las tareas de la memoria episódica; Se analizó la relación dinámica de activación/inhibición entre la sustancia negra, el núcleo subtalámico, la corteza prefrontal dorsolateral y otras regiones del cerebro, y se analizaron la secuencia de respuesta y los cambios dinámicos del potencial máximo, el potencial de campo local y el potencial cortical bajo la relación de bloqueo temporal. observado, para aclarar la relación de conducción mutua entre las regiones del cerebro relacionadas con las actividades de la memoria episódica. Se analizaron las características de la actividad de las neuronas en la sustancia negra que responden a los límites de los eventos de la memoria episódica, y se estudió la relación entre el cambio de la frecuencia de descarga y el proceso de formación de los eventos de la memoria episódica, y la importancia del cambio de actividad en los eventos de la memoria episódica. Se discutió, para analizar el mecanismo electrofisiológico de varias regiones del cerebro involucradas en las actividades de la memoria episódica.
3. Para determinar los nodos de tiempo clave y la correspondencia dosis-efecto de la regulación de la formación de la memoria episódica mediante la estimulación eléctrica de la sustancia negra: se puede utilizar la microestimulación o macroestimulación administrada por un microelectrodo durante la cirugía de ECP para predecir el efecto o los efectos secundarios de la estimulación eléctrica, y luego prepárese para la implantación del macroelectrodo, que es una operación de rutina en cirugía. En este estudio, el funcionamiento del paradigma de la memoria episódica se controló mediante programación, y se administraron microestímulos o macroestímulos antes, durante y después de la presentación de los estímulos, respectivamente, para observar los efectos de la estimulación eléctrica con diferentes frecuencias, diferentes modos. y diferentes regiones de estimulación sobre el desempeño conductual de la memoria episódica (tasa de precisión, tiempo de reacción, etc.). Establecer la correspondencia dosis-efecto entre el nodo de tiempo relativo de la estimulación eléctrica, los sitios de microestimulación, los parámetros de microestimulación y el resultado de la formación de la memoria, e identificar el nodo de tiempo clave de la regulación de la formación de la memoria episódica mediante la estimulación eléctrica de sustancias. negro.

2. A través del estudio de la estructura cerebral y la conectómica funcional, se revelaron el modo de estímulo óptimo y los parámetros de estímulo de la sustancia negra DBS que regulan la disfunción de la memoria episódica.

1. La influencia de la sustancia negra DBS en la red cerebral funcional relacionada con la memoria episódica se exploró mediante tecnología de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI): el dispositivo DBS implantado en este estudio era un dispositivo DBS de doble canal compatible con MRI, y la actividad de la red cerebral podría evaluarse mediante tecnología de escaneo fMRI cuando el dispositivo estaba encendido. En este estudio, los pacientes inscritos completaron la exploración por resonancia magnética funcional del estado de reposo y el estado de la tarea de memoria episódica en el estado de sustancia negra DBS, calcularon los resultados de comportamiento (tasa de precisión, tiempo de reacción, etc.) de los sujetos en diferentes grupos para completar la tarea de memoria episódica y analizaron las características de cambio y la evolución dinámica de la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre en el estado de la tarea de resonancia magnética funcional. Se analizaron las regiones del cerebro con activación/inhibición de estados de tareas de memoria episódica y su relación de activación/inhibición en series de tiempo, y se estudió la correlación entre los resultados conductuales y las características de los cambios de señal de fMRI en los estados de tareas en cada grupo, para explorar Los cambios funcionales de la red cerebral de la memoria episódica antes y después de la ECP de sustancia negra en pacientes con EP.
2. Verifique los resultados de experimentos con animales a través de estudios de conectómica estructural del cerebro y aclare la correlación entre el tejido activado de la sustancia negra DBS y los cambios en la función cognitiva: se utilizó el kit de herramientas Lead DBS para calcular el volumen de tejido activado por estimulación (VTA) de la sustancia negra DBS bajo Se recopilaron diferentes parámetros y resultados de la evaluación cognitivo-conductual bajo diferentes parámetros de estímulo, se clasificaron los datos experimentales y los datos de los pacientes de cada grupo. El kit de herramientas de aprendizaje automático se utilizó para analizar la correlación y el peso entre los cambios en los resultados conductuales de la memoria episódica de los sujetos y los subgrupos (diagnóstico, edad, curso de la enfermedad, resultados de la evaluación preoperatoria, indicadores de imagen, indicadores electrofisiológicos, VTA, indicadores de resonancia magnética funcional y otra información, etc.), para aclarar la correlación entre el tejido activado por DBS de la sustancia negra y los cambios en la función de la memoria episódica. Buscar biomarcadores que puedan predecir los cambios de la memoria episódica después de la DBS y revelar el modo de estimulación óptimo y los parámetros de estimulación de la sustancia negra DBS en la regulación de la disfunción cognitiva.

Medicación concomitante Los pacientes seguirán tomando medicamentos para la enfermedad de Parkinson en dosis preoperatorias (o según el consejo del médico) durante los períodos perioperatorio y postoperatorio, y este experimento no afectará el uso ni la dosis de los medicamentos por parte de los pacientes.

Indicadores de observación y tiempo de inspección.

1. Evaluación clínica: Se realizaron dos evaluaciones antes de la cirugía y un mes después de la cirugía, incluyendo los siguientes contenidos: 1) información general (edad, sexo, edad de inicio y curso de la enfermedad); 2) Tratamiento farmacológico (tipo de fármaco, dosis, tiempo y efectos secundarios); 3) Evaluación del comportamiento: los pacientes con EP fueron evaluados utilizando la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) versión 3.0; 4) Neuropsicología: en este estudio, se utilizarán múltiples escalas neuropsicológicas para una evaluación integral de los pacientes, incluido el miniexamen del estado mental (MMSE), la escala de evaluación cognitiva de Montreal (MoCA), la escala de calificación de la función del lóbulo frontal (FAB), la Escala de calificación de depresión de Hamilton para la depresión (HRSD) y Escala de ansiedad de Hamilton (HRSA).
2. Datos de resonancia magnética: 3D T1, eje T2, corona T2, BOLD (encendido y apagado), secuencia DTI. Se recogieron dos tiempos antes de la cirugía y un mes después de la cirugía.
3. Datos de la prueba del paradigma de la memoria: este proyecto iniciará la prueba del paradigma de la memoria después de que el microelectrodo ingrese a la sustancia negra durante la operación DBS y realizará una prueba de estimulación eléctrica cuando se presenten algunos estímulos de memoria, para observar la tasa de precisión de la memoria de referencia de los sujetos y la cambios en la tasa de precisión del reconocimiento de objetos nuevos/viejos bajo el estado de estimulación eléctrica. Además, cuando los sujetos regresaron al hospital un mes después de la operación, se evaluó la función de memoria de los sujetos con el paradigma de la memoria en el entorno de resonancia magnética y fMRI, y los cambios en la señal de fMRI y la conectividad de las áreas funcionales del cerebro. fueron observados. Luego, se estudiaron mediante tecnología de análisis de posprocesamiento las características de comportamiento del paradigma de la memoria y las características de actividad de la red cerebral bajo el estado de estimulación eléctrica cuando se activaba la ECP. Se analizó el efecto regulador de la sustancia negra DBS sobre la red de memoria. Monitorearemos la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el índice de frecuencia dual y otros indicadores cuando los pacientes completen el experimento de forma normal durante la cirugía DBS, y juzgaremos si los pacientes pueden continuar completando el experimento de acuerdo con la queja principal del paciente y los cambios en los síntomas. Si todos los indicadores cambian en dirección negativa, el experimento finalizará oportunamente según la situación. La seguridad del uso de estimulación eléctrica de la sustancia negra para regular la función cognitiva se evaluó de acuerdo con los cambios de presión arterial, frecuencia cardíaca, índice de frecuencia dual, quejas y síntomas de los pacientes después de completar el experimento de forma normal.

Tiempo de seguimiento El seguimiento se completará al inicio de la DBS 1 mes después de la cirugía.

Evaluación clinica

1. Evaluación de la eficacia: Los cambios en las escalas clínicas correspondientes de los pacientes en cada punto de seguimiento se muestran en los indicadores de observación y el tiempo de examen.
2. Evaluación de seguridad: Los eventos adversos se describieron mediante el número de eventos adversos y la tasa de incidencia, y se probó la importancia de la tasa de incidencia entre los grupos. Al mismo tiempo, se describieron en detalle la manifestación específica, el grado y la relación entre todos los eventos adversos y los dispositivos. Incluyendo reacciones adversas relacionadas con la cirugía, reacciones adversas relacionadas con estímulos y reacciones adversas relacionadas con dispositivos.

Riesgos y beneficios conocidos y potenciales del proyecto, así como planes de eliminación de riesgos. En este estudio, los participantes deberán completar una prueba de función cognitiva durante la operación, que solo requiere una operación simple de la placa clave y dura aproximadamente 20-30 minutos, durante los cuales se detendrá la operación y se cubrirá la incisión quirúrgica con una toalla esterilizada. Los resultados anteriores de estudios similares realizados en nuestro centro y en otros centros muestran que este proceso de prueba no aumenta significativamente el grado de infección de la incisión. Tampoco aumenta significativamente el riesgo general de la cirugía; En parte del proceso de prueba, utilizaremos una microcorriente por debajo de 50 uA para la estimulación eléctrica, que no es sustancialmente diferente de la estimulación eléctrica utilizada para probar la eficacia en cirugía, y la intensidad es significativamente más débil que la corriente de prueba de eficacia. Estudios anteriores no han encontrado que tal intensidad de la corriente induzca epilepsia, sangrado, necrosis y otras complicaciones, y los sujetos no han informado molestias subjetivas obvias. Además, este estudio requiere acceso a su información médica y otros aspectos de privacidad, y si bien estamos completamente preparados para abordar el tema de la divulgación de datos, no descarta tal riesgo. Aproximadamente 1 mes después de la operación, cuando los sujetos participaron en el seguimiento, un médico profesional de control del programa probó los cambios de la función cognitiva bajo estimulación eléctrica de la sustancia negra. Los parámetros de estimulación eléctrica utilizados en el proceso estaban todos dentro del rango seguro y, por lo general, no hubo molestias obvias y los efectos de la estimulación eléctrica desaparecieron inmediatamente después de que se apagó el estimulador. Este proyecto utilizará un dispositivo DBS compatible con resonancia magnética que haya pasado pruebas de seguridad antes de su comercialización y que generalmente no presenta riesgos adicionales, pero debido a que todavía es relativamente nuevo en el mercado, es prudente estar atento a las molestias u otros cambios durante la resonancia magnética. exploraciones. En general, no hubo un aumento significativo en el riesgo preoperatorio, intraoperatorio o posoperatorio.

Este estudio reconstruirá activamente la posición de los electrodos para los pacientes después de la DBS y brindará a los pacientes un control del programa más preciso y eficaz, lo que ayudará a mejorar el efecto terapéutico de la cirugía DBS. Al mismo tiempo, este estudio proporcionará tratamiento de seguimiento y ayuda y sugerencias de seguimiento para los pacientes, lo que ayudará a los pacientes a mejorar su experiencia de tratamiento y tratamiento médico. Además, considerando que participar en este estudio requerirá la cooperación de los sujetos durante y después de la operación, lo que puede llevar a una ligera extensión del tiempo de operación, y la necesidad de depuración y la correspondiente inspección después de la operación, el equipo del proyecto coopere con Beijing Pinchi Medical Equipment Co., Ltd. para solicitar la reducción de parte del costo del equipo (alrededor de 55.000 yuanes en total) para usted. Incluye 1 electrodo DBS (el precio de mercado es de aproximadamente 25.000 yuanes), 2 cerraduras de electrodo (el precio de mercado es de 15.000 yuanes/pieza, un total de aproximadamente 30.000 yuanes); Además, facilitaremos su visita de seguimiento y coordinaremos que su médico le asesore sobre el tratamiento de seguimiento. Nota: El contenido específico de la remisión debe determinarse según el grado de cooperación de los sujetos y la finalización del experimento. Toda la remisión se completará antes y después de completar la exploración posoperatoria de 1 mes.

Preservación de datos Los investigadores establecieron un número de estudio independiente para cada sujeto, nombraron los datos correspondientes con el número de estudio y eliminaron la información del nombre del paciente y el número del hospital de todos los datos. Los datos del estudio incluyeron datos de comportamiento en.mat formato, datos de CT y MRI en.dcm formato, datos de EEG en.mpx formato y datos de imagen en.mp4 formato. Conservar los datos originales durante 10 años después de la finalización o finalización del estudio.

Inspección de seguridad de los datos En este estudio se establecieron monitores de seguridad y datos, todos los eventos adversos se registraron en detalle, se manejaron y rastrearon adecuadamente hasta que se resolvieron adecuadamente o la enfermedad se estabilizó, y los eventos adversos graves y los eventos inesperados se informaron al Comité de Ética, competente. autoridades, patrocinadores y autoridades reguladoras de medicamentos de manera oportuna de conformidad con los sistemas pertinentes; El investigador principal lleva a cabo una revisión acumulativa de todos los eventos adversos de forma regular y, cuando es necesario, se convocan reuniones de investigadores para evaluar los riesgos y beneficios del estudio.

Para el análisis se utilizó el software de procesamiento estadístico SPSS 22.0 o SAS9.4. En las pruebas bilaterales, se consideró que P <0,05 tenía diferencias significativas. Los datos de medición se describieron mediante media, desviación estándar, máximo, mínimo, mediana, cuantil 25 y 75. Se utilizó la prueba t de grupo para comparar los datos de medición de la distribución normal entre los grupos. Para los datos de medición con distribución no normal, se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la comparación entre grupos.

Consideraciones éticas El estudio clínico se lleva a cabo sólo después de que el protocolo sea aprobado por el Comité de Ética antes de que comience el estudio. Antes de que cada sujeto se inscriba en este estudio, el investigador tiene la responsabilidad de presentarle plenamente al sujeto o a su agente legal el propósito, el procedimiento y los posibles riesgos de este estudio, así como información relevante sobre el tratamiento alternativo, y firmar un consentimiento informado por escrito. , lo que debe informar al sujeto que tiene derecho a retirarse de este estudio en cualquier momento, y el consentimiento informado se conservará como documento del estudio clínico para referencia futura. La información personal de los participantes estará protegida contra divulgación durante el estudio.

Confidencialidad de la información La información médica de los sujetos se combinará y utilizará para estudiar tratamientos. Toda la información estará codificada y no contendrá el nombre del sujeto ni ninguna otra información que identifique directamente al sujeto. La información que no sea relevante para el estudio (como información sobre enfermedades previas, antecedentes de enfermedades infecciosas) no se proporcionará a otras partes.