T315I 変異のない Ph+ CML-CP の治療歴のあるインドの患者および T315I 変異のある Ph+ CML-CP の患者におけるアシミニブの臨床研究 (ASC4INDIA)

包含基準:

• 研究に参加する前に、署名されたインフォームドコンセントを取得する必要があります。
• スクリーニング来院時の年齢が18歳以上で、Ph+ CML-CPと確定診断されている男性または女性の参加者。

参加者は、Ph+ CML-CP の基準を満たすために、スクリーニング訪問時に末梢血液検査または骨髄検査（スクリーニング前 12 か月以内に実施）の利用可能なレポートによって確認され、以下の検査値をすべて満たさなければなりません。

• 末梢血および/または骨髄中の芽球が 15% 未満
• 末梢血および/または骨髄中の芽球と前骨髄球が 30% 未満
• 末梢血中の好塩基球が 20% 未満
• ≥50 x 109/L (≥50,000/mm3) 血小板#

• 肝脾腫を除いて、髄外白血病の関与の証拠はありません。

  #前治療に関連した一過性の血小板減少症（スクリーニング前の 30 日間以内で 50,000/mm3 未満）は許容されます。

  - a. T315I 変異を持つ Ph+ CML-CP 参加者については、文書化された T315I 変異を示す任意の時点での変異分析検査。

  b. T315I 変異のない Ph+ CML-CP 参加者の場合、失敗*（2020 European LeukemiaNet [ELN] 推奨事項から適応）または不耐症*を伴う、少なくとも 2 つの以前の ATP 部位 TKI（イマチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、またはポナチニブ） * スクリーニング時の最新の TKI 療法。

  *Ph+ CML-CP 参加者の不合格（最後の治療開始時の CP）は、以下の基準の少なくとも 1 つを満たすものとして定義されます。

• 治療開始から 3 か月後: 1 ～ 3 か月以内に確認された場合、IS で > 10% BCR::ABL1
• 治療開始から6か月後: BCR::ABL1比>10% IS
• 治療開始後 12 か月: BCR::ABL1 比 >1% IS
• 治療開始後の任意の時点、CHR、MR2の喪失
• 治療開始後の任意の時点で、現在の治療に対する耐性を引き起こす可能性のある新しい BCR::ABL1 変異の発生
• 治療開始後 12 か月後のいずれかの時点で、BCR::ABL1 比 ≥1% IS または MMR の喪失

• 治療開始後の任意の時点で、Ph+ 細胞における新たなクローン染色体異常 (CCA/Ph+)

  **不寛容は次のように定義されます。

• 非血液毒性：治療中にグレード .3 または 4 の毒性がある参加者、または持続的なグレード 2 の毒性があり、用量調整を含む最適な管理に反応しない参加者（反応が不十分な場合に用量の減量が参加者の最善の利益とみなされない場合を除く）すでに最適ではありません）

• 血液毒性：治療を受けている間にグレード3または4の毒性（好中球絶対数[ANC]または血小板）があり、インドPIが推奨する最低用量まで減量した後に再発した参加者。

  • ECOG パフォーマンス ステータスは 0、1、または 2。
  • 標準化された RQ-PCR 定量化に適した、スクリーニング時の典型的な BCR::ABL1 転写物 (e14a2 および/または e13a2) の証拠。
  • 参加者は研究者の判断に従って適切な末端器官機能を持っていなければなりません。
  • 参加者は、治験治療の初回投与前に、以下の電解質値が正常範囲内であるか、サプリメントで正常範囲内に補正されている必要があります。
• カリウム（クレアチニンクリアランスが正常範囲内である場合、研究開始時にカリウムの増加は最大6.0 mmol/Lまで許容されます）
• 総カルシウム (血清アルブミンについて補正); (正常範囲内のクレアチニンクリアランスに関連する場合、研究参加時に最大 12.5 mg/dL または 3.1 mmol/L までのカルシウム増加が許容されます)
• マグネシウム（正常範囲内でのクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴート式を使用して計算）に関連する正常値の上限レベル（ULN）-3.0mg/dL以上または>ULN-1.23mmol/Lのマグネシウム増加を除く）。

除外基準:

• 以前にCML-AP/CML-BCに進行した後のCMLの既知の第2慢性期。
• 造血幹細胞移植による以前の治療。

• 以下のいずれかを含む心臓または心臓の再分極異常:

  • -心筋梗塞（MI）、狭心症、および冠動脈バイパス移植片（CABG）の治験​​治療開始前6か月以内の病歴
  • 臨床的に重大な不整脈（例：心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度房室（AV）ブロック（例：二筋ブロック、Mobitz II型および第3度房室ブロック）
  • 450ミリ秒以上のスクリーニング時にフリデリシアの立方根式（QTcF）によって心拍数を補正したQT（男性と女性の両方の参加者）
  • QT延長症候群、特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
• トルサード・ド・ポワント（TdP）の危険因子には、未補正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重大な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
• QTcF間隔を決定できない。1. 以前にCML-AP/CML-BCに進行した後のCMLの既知の第2慢性期。
• 造血幹細胞移植による以前の治療。

• 以下のいずれかを含む心臓または心臓の再分極異常:

  • -心筋梗塞（MI）、狭心症、および冠動脈バイパス移植片（CABG）の治験​​治療開始前6か月以内の病歴
  • 臨床的に重大な不整脈（例：心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度房室（AV）ブロック（例：二筋ブロック、Mobitz II型および第3度房室ブロック）
  • 450ミリ秒以上のスクリーニング時にフリデリシアの立方根式（QTcF）によって心拍数を補正したQT（男性と女性の両方の参加者）
  • QT延長症候群、特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
• トルサード・ド・ポワント（TdP）の危険因子には、未補正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重大な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
• QTcF間隔を決定できない
• 「TdP の既知のリスク」（www.crediblemeds.org による）がある併用薬は、治験治療開始の 7 日前までに中止または安全な代替薬に置き換えることはできません。
• -治験責任医師の意見では、許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコールの遵守を損なう可能性がある重度および/または制御されていない併発疾患（例、制御されていない糖尿病、活動性または制御されていない感染症、肺高血圧症）。
• -研究登録から1年以内の急性膵炎の病歴、または慢性膵炎の過去の病歴。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性B型肝炎またはC型肝炎の既知の感染。
• がんとは無関係の重大な先天性または後天性出血疾患の存在が知られている。
• -治験登録前3年以内の他の活動性悪性腫瘍の病歴。ただし、以前のまたは付随する基底細胞皮膚癌および治癒治療された以前の上皮内癌は除く。
• -治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除術、または胃バイパス手術）。
• アシミニブまたはその賦形剤のいずれかによる以前の治療、またはそれらに対する過敏症がわかっている/疑われる。
• 参加者は、CYP3A4と研究治療薬との相互作用の可能性があるため、研究期間中および研究治療の初回投与の7日前までは、グレープフルーツ、セビリアオレンジ、またはそれぞれの果汁を含む製品の摂取を避けなければなりません。 オレンジジュースは許可されています。 参加者は、相互作用してアシミニブの効果を変化させる可能性があるため、市販薬やハーブサプリメントの摂取を避けなければなりません。
• -登録前の30日以内、または治験製品の5半減期以内のいずれか長い方の以前の治験への参加。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 妊娠の可能性のある女性。非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠できるすべての女性として定義されます。

非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

• 完全な禁欲（これが参加者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合）。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）や離脱は許容できる避妊方法ではないことに注意してください。
• -女性の不妊手術（研究治療を受ける少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘術、または両側卵巣結紮術を受けている）。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
• スクリーニングの少なくとも6か月前に、女性参加者の男性パートナーの男性不妊手術（精管切除術）。 精管切除を受けた男性パートナーがその参加者の唯一のパートナーである必要があります。
• 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置、または同等の有効性 (失敗率 <1%) を持つ他の形態のホルモン避妊法 (ホルモンなど) の使用。膣リングまたは経皮ホルモン避妊法。 経口避妊薬を使用する場合、女性は治験治療を受ける前に少なくとも 3 か月間同じ錠剤を服用し安定していなければなりません。

• 女性は、適切な臨床プロフィール（年齢に応じた血管運動症状の病歴など）を伴う自然（自然）無月経が12か月続いている場合、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けている場合、閉経後であり、出産の可能性がないとみなされる。 ）試験治療を受ける少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態が追跡調査のホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、女性は閉経期であり、出産の可能性がないとみなされます。

  - 参加者がコロナウイルス感染症（COVID-19）感染の可能性を示唆する症状を示している場合は、保健当局が推奨する適切な検査によって感染を除外するようアドバイスしてください。

• 現在の SARS-CoV-2 感染を測定するための、ウイルス RNA の核酸増幅検査 (ポリメラーゼ連鎖反応)
• SARS-CoV-2 を迅速に検出するための抗原検査
• SARS-CoV-2 に対する抗体の存在を検出するための抗体 (血清学) 検査。