Estudio clínico de asciminib en pacientes indios previamente tratados con Ph+ CML-CP sin mutación T315I y en pacientes con Ph+ CML-CP con mutación T315I (ASC4INDIA)

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio.
• Participantes masculinos o femeninos ≥18 años de edad en la visita de selección con un diagnóstico confirmado de Ph+ CML-CP.

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes valores de laboratorio según lo confirmado por los informes disponibles del análisis de sangre periférica o del examen de médula ósea (realizado dentro de los 12 meses anteriores a la selección) en la visita de selección para cumplir con los criterios de Ph+ CML-CP:

• <15% de blastos en sangre periférica y/o médula ósea
• <30% de blastos más promielocitos en sangre periférica y/o médula ósea
• <20% de basófilos en sangre periférica
• ≥50 x 109/L (≥50.000/mm3) plaquetas#

• No hay evidencia de afectación leucémica extramedular, aparte de hepatoesplenomegalia.

  #Es aceptable la trombocitopenia transitoria relacionada con el tratamiento previo (<50 000/mm3 durante ≤30 días antes de la detección).

  - a. Para los participantes Ph+ CML-CP con mutación T315I, pruebas de análisis mutacional en cualquier momento que muestren una mutación T315I documentada.

  b. Para los participantes Ph+ CML-CP sin mutación T315I, al menos 2 TKI previos en el sitio ATP (es decir, imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib) con fracaso* (adaptado de las recomendaciones europeas de LeukemiaNet [ELN] de 2020) o intolerancia* * al tratamiento con TKI más reciente en el momento de la evaluación.

  *El fracaso para los participantes Ph+ CML-CP (CP en el momento del inicio de la última terapia) se define como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:

• Tres meses después del inicio de la terapia: >10% BCR::ABL1 en IS si se confirma dentro de 1 a 3 meses
• Seis meses después del inicio del tratamiento: ratio BCR::ABL1 >10% IS
• Doce meses después del inicio del tratamiento: ratio BCR::ABL1 >1% IS
• En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida de CHR, MR2
• En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones BCR::ABL1 que potencialmente causen resistencia al tratamiento actual.
• En cualquier momento 12 meses después del inicio de la terapia, relación BCR::ABL1 ≥1% IS o pérdida de MMR

• En cualquier momento después del inicio de la terapia, nuevas anomalías cromosómicas clonales en las células Ph+ (CCA/Ph+)

  **La intolerancia se define como:

• Toxicidad no hematológica: participantes con toxicidad de grado .3 o 4 durante el tratamiento, o con toxicidad persistente de grado 2, que no responden al tratamiento óptimo, incluidos los ajustes de dosis (a menos que la reducción de la dosis no se considere en el mejor interés del participante si la respuesta es ya no es óptimo)

• Toxicidad hematológica: participantes con toxicidad de grado 3 o 4 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] o plaquetas) durante el tratamiento que es recurrente después de la reducción de la dosis a las dosis más bajas recomendadas por India PI.

  • Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
  • Evidencia de transcripción típica de BCR::ABL1 (e14a2 y/o e13a2) en el momento de la selección que sea susceptible de cuantificación RQ-PCR estandarizada.
  • Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos terminales según el criterio del investigador.
  • Los participantes deben tener los siguientes valores de electrolitos dentro de los límites normales o corregidos para estar dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:
• Potasio (un aumento de potasio de hasta 6,0 mmol/L es aceptable al ingresar al estudio si se asocia con un aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales)
• Calcio total (corregido por albúmina sérica); (Es aceptable un aumento de calcio de hasta 12,5 mg/dL o 3,1 mmol/L al ingresar al estudio si se asocia con un aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales)
• Magnesio, excepto el aumento de magnesio > nivel superior de lo normal (LSN) - 3,0 mg/dL o >LSN - 1,23 mmol/L asociado con el aclaramiento de creatinina (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault) dentro de los límites normales.

Criterio de exclusión:

• Segunda fase crónica conocida de CML después de una progresión previa a CML-AP/CML-BC.
• Tratamiento previo con trasplante de células madre hematopoyéticas.

• Anormalidad cardíaca o de la repolarización cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio de infarto de miocardio (IM), angina de pecho e injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  • QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de raíz cúbica de Fridericia (QTcF) en la selección ≥450 ms (participantes masculinos y femeninos)
  • Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito, o cualquiera de los siguientes:
• Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP), que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
• Incapacidad para determinar el intervalo QTcF.1. Segunda fase crónica conocida de CML después de una progresión previa a CML-AP/CML-BC.
• Tratamiento previo con trasplante de células madre hematopoyéticas.

• Anormalidad cardíaca o de la repolarización cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio de infarto de miocardio (IM), angina de pecho e injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  • QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de raíz cúbica de Fridericia (QTcF) en la selección ≥450 ms (participantes masculinos y femeninos)
  • Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito, o cualquiera de los siguientes:
• Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP), que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
• Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
• Medicamentos concomitantes con un "riesgo conocido de TdP" (según www.crediblemeds.org) que no se pueden suspender ni reemplazar 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio por un medicamento alternativo seguro.
• Enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. ej., diabetes no controlada, infección activa o no controlada, hipertensión pulmonar).
• Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año posterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
• Presencia conocida de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas en los 3 años anteriores al ingreso al estudio, con excepción de cáncer de piel de células basales previo o concomitante y carcinoma in situ previo tratado de forma curativa.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico).
• Tratamiento previo o hipersensibilidad conocida/sospecha a asciminib o cualquiera de sus excipientes.
• Los participantes deben evitar el consumo de pomelo, naranjas de Sevilla o productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, debido a la posible interacción del CYP3A4 con el tratamiento del estudio. Se permite el jugo de naranja. Los participantes deben evitar el consumo de medicamentos de venta libre o suplementos a base de hierbas, ya que pueden interactuar entre sí y alterar los efectos del asciminib.
• Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Abstinencia total (cuando esté acorde con el estilo de vida preferido y habitual del participante). Tenga en cuenta que la abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio). En el caso de ooforectomía sola, sólo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
• Esterilización masculina (vasectomía) de la pareja masculina de la participante femenina al menos 6 meses antes de la selección. La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%), por ejemplo, hormonas. anillo vaginal o anticoncepción hormonal transdérmica. En el caso del uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber permanecido estables con la misma pastilla durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., antecedentes de síntomas vasomotores apropiados para la edad) o se han sometido a ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía). ) al menos 6 semanas antes de recibir el tratamiento del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, las mujeres se consideran menopáusicas y no en edad fértil sólo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.

  - Si un participante presenta síntomas que sugieran una posible infección por la enfermedad por coronavirus (COVID-19), se recomienda descartarlo mediante las pruebas adecuadas recomendadas por las autoridades sanitarias.

• Pruebas de amplificación de ácido nucleico para ARN viral (reacción en cadena de la polimerasa), para medir la infección actual por SARS-CoV-2
• Pruebas de antígenos para la detección rápida del SARS-CoV-2
• Pruebas de anticuerpos (serología) para detectar la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.