Badanie kliniczne ascyminibu u wcześniej leczonych pacjentów z Indii z Ph+ CML-CP bez mutacji T315I oraz u pacjentów z Ph+ CML-CP z mutacją T315I (ASC4INDIA)

Kryteria przyjęcia:

• Przed przystąpieniem do badania należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
• Uczestnicy wizyty przesiewowej: mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat, z potwierdzoną diagnozą Ph+ CML-CP.

Aby spełnić kryteria Ph+ CML-CP, uczestnicy muszą podczas wizyty przesiewowej spełniać wszystkie poniższe parametry laboratoryjne, potwierdzone dostępnymi protokołami badań krwi obwodowej lub badania szpiku kostnego (wykonanych w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym):

• <15% blastów we krwi obwodowej i/lub szpiku kostnym
• <30% blastów plus promielocyty we krwi obwodowej i/lub szpiku kostnym
• <20% bazofilów we krwi obwodowej
• ≥50 x 109/l (≥50 000/mm3) płytek krwi#

• Brak dowodów na pozaszpikową białaczkę, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

  #Dopuszczalna jest przejściowa trombocytopenia związana z wcześniejszym leczeniem (<50 000/mm3 przez ≤30 dni przed badaniem przesiewowym).

  - A. W przypadku uczestników Ph+ CML-CP z mutacją T315I, badanie analizy mutacji w dowolnym punkcie czasowym wykazujące udokumentowaną mutację T315I.

  B. W przypadku uczestników Ph+ CML-CP bez mutacji T315I, co najmniej 2 wcześniejsze TKI miejsca ATP (tj. imatynib, nilotynib, bosutynib, dazatynib lub ponatynib) z niepowodzeniem* (na podstawie zaleceń European LeukemiaNet [ELN] 2020) lub nietolerancją* * do najnowszej terapii TKI w momencie badania przesiewowego.

  *Niepowodzenie w przypadku uczestników Ph+ CML-CP (CP w momencie rozpoczęcia ostatniej terapii) definiuje się jako spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

• Trzy miesiące po rozpoczęciu terapii: >10% BCR::ABL1 na IS, jeśli zostanie potwierdzone w ciągu 1-3 miesięcy
• Sześć miesięcy po rozpoczęciu terapii: stosunek BCR::ABL1 >10% IS
• Dwanaście miesięcy po rozpoczęciu terapii: stosunek BCR::ABL1 >1% IS
• W dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia utrata CHR, MR2
• W dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii rozwój nowych mutacji BCR::ABL1, które potencjalnie mogą powodować oporność na obecne leczenie
• W dowolnym momencie 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii, stosunek BCR::ABL1 ≥1% IS lub utrata MMR

• W dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia nowe klonalne nieprawidłowości chromosomowe w komórkach Ph+ (CCA/Ph+)

  **Nietolerancję definiuje się jako:

• Toksyczność niehematologiczna: Uczestnicy z toksycznością stopnia 3. lub 4. podczas terapii lub z utrzymującą się toksycznością stopnia 2., niereagujący na optymalne leczenie, w tym dostosowanie dawki (chyba że zmniejszenie dawki nie jest rozważane w najlepszym interesie uczestnika, jeżeli reakcja jest już nieoptymalne)

• Toksyczność hematologiczna: Uczestnicy z toksycznością stopnia 3. lub 4. (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] lub liczba płytek krwi) podczas terapii, która ma charakter nawracający po zmniejszeniu dawki do najniższych dawek zalecanych przez India PI.

  • Stan wydajności ECOG równy 0, 1 lub 2.
  • Dowód na obecność typowego transkryptu BCR::ABL1 (e14a2 i/lub e13a2) w momencie badania przesiewowego, który można poddać standaryzowanej ocenie ilościowej RQ-PCR.
  • Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność narządów końcowych, zgodnie z oceną badacza.
  • Uczestnicy muszą mieć następujące wartości elektrolitów w normalnych granicach lub skorygowane tak, aby mieściły się w normalnych granicach za pomocą suplementów przed pierwszą dawką badanego leku:
• Potas (wzrost stężenia potasu do 6,0 mmol/l jest akceptowalny w momencie włączenia do badania, jeśli jest związany z klirensem kreatyniny w granicach normy)
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy); (wzrost stężenia wapnia do 12,5 mg/dl lub 3,1 mmol/l jest akceptowalny w momencie włączenia do badania, jeśli wiąże się z klirensem kreatyniny w granicach normy)
• Magnez, z wyjątkiem wzrostu magnezu >górnego poziomu normy (GGN) - 3,0 mg/dL lub >GGN - 1,23 mmol/L związanego z klirensem kreatyniny (obliczonym za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) w granicach normy.

Kryteria wyłączenia:

• Znana druga przewlekła faza CML po wcześniejszej progresji do CML-AP/CML-BC.
• Wcześniejsze leczenie przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

• Nieprawidłowość w zakresie repolaryzacji serca lub serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej i pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok AV typu Mobitza II i III stopnia)
  • QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru na pierwiastek sześcienny Fridericii (QTcF) przy badaniu przesiewowym ≥450 ms (zarówno mężczyźni, jak i kobiety)
  • Zespół długiego QT, występowanie w rodzinie idiopatycznego nagłego zgonu lub wrodzonego zespołu długiego QT lub którekolwiek z poniższych:
• Czynniki ryzyka wystąpienia torsades de pointes (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
• Brak możliwości określenia odstępu QTcF.1. Znana druga przewlekła faza CML po wcześniejszej progresji do CML-AP/CML-BC.
• Wcześniejsze leczenie przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

• Nieprawidłowość w zakresie repolaryzacji serca lub serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej i pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok AV typu Mobitza II i III stopnia)
  • QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru na pierwiastek sześcienny Fridericii (QTcF) przy badaniu przesiewowym ≥450 ms (zarówno mężczyźni, jak i kobiety)
  • Zespół długiego QT, występowanie w rodzinie idiopatycznego nagłego zgonu lub wrodzonego zespołu długiego QT lub którekolwiek z poniższych:
• Czynniki ryzyka wystąpienia torsades de pointes (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
• Niemożność określenia odstępu QTcF
• Jednoczesne leki o „znanym ryzyku TdP” (według www.crediblemeds.org), których nie można odstawić ani zastąpić na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem bezpiecznym lekiem alternatywnym.
• Ciężka i/lub niekontrolowana współistniejąca choroba, która w opinii badacza może powodować niedopuszczalne ryzyko bezpieczeństwa lub zagrażać przestrzeganiu protokołu (np. niekontrolowana cukrzyca, aktywne lub niekontrolowane zakażenie, nadciśnienie płucne).
• Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od rozpoczęcia badania lub przewlekła choroba trzustki w przeszłości.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.
• Znana obecność istotnych wrodzonych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia niezwiązanych z nowotworem.
• Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem przebytego lub współistniejącego raka podstawnokomórkowego skóry i wcześniejszego raka in situ leczonego leczniczo.
• Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego lub operacja bajpasu żołądka).
• Wcześniejsze leczenie lub znana/podejrzana nadwrażliwość na ascyminib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Uczestnicy muszą unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich lub produktów zawierających sok z każdego z nich przez cały czas trwania badania i na 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku ze względu na potencjalną interakcję CYP3A4 z badanym lekiem. Sok pomarańczowy jest dozwolony. Uczestnicy muszą unikać spożywania leków dostępnych bez recepty lub suplementów ziołowych, ponieważ mogą one wchodzić w interakcje ze sobą i zmieniać działanie asciminibu.
• Udział we wcześniejszym badaniu eksperymentalnym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Całkowita abstynencja (o ile jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia uczestnika). Należy pamiętać, że okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie leku nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Sterylizacja kobiet (które przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leczenia). W przypadku samego wycięcia jajników, jedynie po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety w wyniku kontrolnej oceny poziomu hormonów.
• Męska sterylizacja (wazektomia) partnera(-ów) uczestnika badania co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Partner płci męskiej poddany wazektomii powinien być jedynym partnerem tego uczestnika.
• Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonu pierścień dopochwowy lub przezskórna antykoncepcja hormonalna. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny przyjmować tę samą pigułkę przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

• Kobiety uważa się za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli mają 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. historia objawów naczynioruchowych dostosowana do wieku) lub przeszły obustronne chirurgiczne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez niej) ) co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego wycięcia jajników kobiety uznaje się za będące w okresie menopauzy, a nie za zdolne do zajścia w ciążę, tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony w drodze kontrolnej oceny poziomu hormonów.

  - Jeśli u uczestnika występują objawy wskazujące na możliwe zakażenie chorobą koronawirusową (COVID-19), zaleca się wykluczenie tej choroby za pomocą odpowiednich testów zalecanych przez władze odpowiedzialne za opiekę zdrowotną.

• Testy amplifikacji kwasu nukleinowego do wirusowego RNA (reakcja łańcuchowa polimerazy) w celu pomiaru aktualnego zakażenia SARS-CoV-2
• Testy antygenowe do szybkiego wykrywania SARS-CoV-2
• Testy przeciwciał (serologiczne) w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2.