Клиническое исследование аскиминиба у ранее лечившихся индийских пациентов с Ph+ CML-CP без мутации T315I и у пациентов с Ph+ CML-CP с мутацией T315I (ASC4INDIA)

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
• Участники мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на скрининговом визите с подтвержденным диагнозом Ph+ ХМЛ-ХП.

Участники должны соответствовать всем следующим лабораторным показателям, что подтверждено имеющимися отчетами об анализе периферической крови или исследовании костного мозга (выполненном в течение 12 месяцев до скрининга) во время скринингового визита, чтобы соответствовать критериям Ph + CML-CP:

• <15% бластов в периферической крови и/или костном мозге
• <30% бластов плюс промиелоциты в периферической крови и/или костном мозге
• <20% базофилов в периферической крови
• ≥50 x 109/л (≥50 000/мм3) тромбоцитов#

• Никаких признаков экстрамедуллярного лейкоза, кроме гепатоспленомегалии, нет.

  #Преходящая тромбоцитопения, связанная с предшествующей терапией (<50 000/мм3 в течение ≤30 дней до скрининга), является приемлемой.

  - а. Для участников Ph+ CML-CP с мутацией T315I тестирование мутационного анализа в любой момент времени показывает документированную мутацию T315I.

  б. Для участников Ph+ CML-CP без мутации T315I, как минимум 2 предшествующих ИТК АТФ-сайта (т. е. иматиниб, нилотиниб, босутиниб, дазатиниб или понатиниб) с неудачей* (адаптировано из рекомендаций European LeukemiaNet [ELN] 2020 г.) или непереносимостью* * к последней терапии ИТК на момент скрининга.

  *Неудача для участников Ph+ CML-CP (CP на момент начала последней терапии) определяется как соответствие хотя бы одному из следующих критериев:

• Через три месяца после начала терапии: >10% BCR::ABL1 при ИИ, если подтверждено в течение 1-3 месяцев.
• Через шесть месяцев после начала терапии: соотношение BCR::ABL1 >10% IS.
• Через двенадцать месяцев после начала терапии: соотношение BCR::ABL1 >1% IS.
• В любой момент после начала терапии потеря CHR, MR2
• В любой момент после начала терапии возможно развитие новых мутаций BCR::ABL1, потенциально вызывающих устойчивость к текущему лечению.
• В любое время через 12 месяцев после начала терапии соотношение BCR::ABL1 ≥1% IS или потеря MMR.

• В любое время после начала терапии новые клональные хромосомные аномалии в Ph+ клетках (CCA/Ph+)

  **Непереносимость определяется как:

• Негематологическая токсичность: участники с токсичностью 0,3 или 4 степени во время терапии или со стойкой токсичностью 2 степени, не реагирующие на оптимальное лечение, включая корректировку дозы (если только снижение дозы не рассматривается в наилучших интересах участника, если ответ является уже неоптимально)

• Гематологическая токсичность: участники с токсичностью 3 или 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] или тромбоцитов) во время терапии, которая повторяется после снижения дозы до самых низких доз, рекомендованных Индией PI.

  • Состояние производительности ECOG: 0, 1 или 2.
  • Наличие типичного транскрипта BCR::ABL1 (e14a2 и/или e13a2) во время скрининга, который поддается стандартизированному количественному определению RQ-PCR.
  • По мнению исследователя, участники должны иметь адекватную функцию органов-мишеней.
  • Участники должны иметь следующие значения электролитов в пределах нормы или быть скорректированы до них с помощью добавок до первой дозы исследуемого препарата:
• Калий (увеличение уровня калия до 6,0 ммоль/л допустимо при включении в исследование, если оно связано с клиренсом креатинина в пределах нормы)
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин); (увеличение уровня кальция до 12,5 мг/дл или 3,1 ммоль/л допустимо при включении в исследование, если оно связано с клиренсом креатинина в пределах нормы)
• Магний, за исключением повышения магния > верхней границы нормы (ВГН) - 3,0 мг/дл или > ВГН - 1,23 ммоль/л, связанного с клиренсом креатинина (рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта) в пределах нормы.

Критерий исключения:

• Известна вторая хроническая фаза ХМЛ после предыдущего прогрессирования в ХМЛ-АП/ХМЛ-БК.
• Предыдущее лечение с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

• Сердечные нарушения или нарушения реполяризации сердца, включая любые из следующих:

  • Анамнез в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии и аортокоронарного шунтирования (АКШ)
  • Клинически значимые нарушения сердечного ритма (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада II типа по Мобитцу и АВ-блокада третьей степени)
  • QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле кубического корня Фридериции (QTcF) при скрининге ≥450 мс (участники как мужского, так и женского пола)
  • Синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT или любое из следующих состояний:
• Факторы риска развития Torsades de Pointes (TdP), включая неисправленную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматическую брадикардию в анамнезе.
• Невозможность определить интервал QTcF.1. Известна вторая хроническая фаза ХМЛ после предыдущего прогрессирования в ХМЛ-АП/ХМЛ-БК.
• Предыдущее лечение с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

• Сердечные нарушения или нарушения реполяризации сердца, включая любые из следующих:

  • Анамнез в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии и аортокоронарного шунтирования (АКШ)
  • Клинически значимые нарушения сердечного ритма (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада II типа по Мобитцу и АВ-блокада третьей степени)
  • QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле кубического корня Фридериции (QTcF) при скрининге ≥450 мс (участники как мужского, так и женского пола)
  • Синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT или любое из следующих состояний:
• Факторы риска развития Torsades de Pointes (TdP), включая неисправленную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматическую брадикардию в анамнезе.
• Невозможность определить интервал QTcF
• Сопутствующие лекарства с «Известным риском TdP» (согласно www.crediblemeds.org), которые нельзя отменить или заменить за 7 дней до начала исследуемого лечения безопасным альтернативным лекарством.
• Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемые риски для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция, легочная гипертензия).
• Острый панкреатит в анамнезе в течение 1 года после включения в исследование или хронический панкреатит в анамнезе.
• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С.
• Известно наличие значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком.
• Другие активные злокачественные новообразования в анамнезе в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением предшествующего или сопутствующего базальноклеточного рака кожи и предшествующей карциномы in situ, подвергавшейся радикальному лечению.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может существенно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или операция по шунтированию желудка).
• Предыдущее лечение или известная/предполагаемая гиперчувствительность к асциминибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Участники должны избегать употребления грейпфрутов, севильских апельсинов или продуктов, содержащих сок каждого из них, в течение всего исследования и за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемым препаратом. Разрешен апельсиновый сок. Участники должны избегать употребления безрецептурных лекарств или травяных добавок, поскольку они могут взаимодействовать друг с другом и могут изменить действие аскиминиба.
• Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• Беременные или кормящие женщины.
• Женщины детородного возраста определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Полное воздержание (если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни участника). Обратите внимание, что периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб по крайней мере за 6 недель до приема исследуемого лечения). В случае только овариэктомии – только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (вазэктомия) партнера-мужчины участницы-женщины не менее чем за 6 месяцев до скрининга. Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером этого участника.
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональные контрацептивы. вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. В случае использования пероральной контрацепции женщины должны были стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого лечения.

• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не имеющими детородного потенциала, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту анамнез вазомоторных симптомов) или была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее). ) по крайней мере за 6 недель до приема исследуемого лечения. В случае только овариэктомии женщина считается находящейся в менопаузе, а не детородной, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

  - Если у участника наблюдаются симптомы, указывающие на возможное заражение коронавирусной болезнью (COVID-19), посоветуйте исключить его с помощью соответствующего тестирования, рекомендованного органами здравоохранения.

• Тесты амплификации нуклеиновых кислот вирусной РНК (полимеразная цепная реакция) для измерения текущей инфекции SARS-CoV-2.
• Тесты на антигены для быстрого выявления SARS-CoV-2
• Тесты на антитела (серологические) для выявления наличия антител к SARS-CoV-2.