Estudo clínico de asciminibe em pacientes indianos previamente tratados com LMC-CP Ph+ sem mutação T315I e em pacientes com LMC-CP Ph+ com mutação T315I (ASC4INDIA)

Critério de inclusão:

• O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
• Participantes do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade na consulta de triagem com diagnóstico confirmado de LMC Ph+-CP.

Os participantes devem atender a todos os seguintes valores laboratoriais, conforme confirmado pelos relatórios disponíveis do exame de sangue periférico ou exame de medula óssea (realizado dentro de 12 meses antes da triagem) na consulta de triagem para atender aos critérios de LMC Ph+-CP:

• <15% de blastos no sangue periférico e/ou medula óssea
• <30% de blastos mais promielócitos no sangue periférico e/ou medula óssea
• <20% de basófilos no sangue periférico
• ≥50 x 109/L (≥50.000/mm3) plaquetas#

• Nenhuma evidência de envolvimento leucêmico extramedular, além de hepatoesplenomegalia.

  #Trombocitopenia transitória relacionada à terapia anterior (<50.000/mm3 por ≤30 dias antes da triagem) é aceitável.

  - a. Para participantes Ph+ CML-CP com mutação T315I, teste de análise mutacional em qualquer momento mostrando uma mutação T315I documentada.

  b. Para participantes com LMC-CP Ph+ sem mutação T315I, pelo menos 2 TKIs anteriores no local ATP (ou seja, imatinibe, nilotinibe, bosutinibe, dasatinibe ou ponatinibe) com falha* (adaptado das recomendações da European LeukemiaNet [ELN] de 2020) ou intolerância* * à terapia TKI mais recente no momento da triagem.

  *A falha para participantes com LMC Ph+-CP (CP no momento do início da última terapia) é definida como o cumprimento de pelo menos um dos seguintes critérios:

• Três meses após o início da terapia: >10% BCR::ABL1 no IS se confirmado dentro de 1-3 meses
• Seis meses após o início da terapia: relação BCR::ABL1 >10% IS
• Doze meses após o início da terapia: relação BCR::ABL1 >1% IS
• A qualquer momento após o início da terapia, perda de CHR, MR2
• A qualquer momento após o início da terapia, o desenvolvimento de novas mutações BCR::ABL1 que potencialmente causam resistência ao tratamento atual
• A qualquer momento, 12 meses após o início da terapia, relação BCR::ABL1 ≥1% IS ou perda de MMR

• A qualquer momento após o início da terapia, novas anomalias cromossômicas clonais em células Ph+ (CCA/Ph+)

  **Intolerância é definida como:

• Toxicidade não hematológica: Participantes com toxicidade de grau 0,3 ou 4 durante a terapia, ou com toxicidade persistente de grau 2, que não respondem ao manejo ideal, incluindo ajustes de dose (a menos que a redução da dose não seja considerada no melhor interesse do participante se a resposta for já abaixo do ideal)

• Toxicidade hematológica: Participantes com toxicidade de grau 3 ou 4 (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ou plaquetas) durante terapia recorrente após redução da dose para as doses mais baixas recomendadas pelo PI da Índia.

  • Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
  • Evidência de transcrição BCR::ABL1 típica (e14a2 e/ou e13a2) no momento da triagem que é passível de quantificação RQ-PCR padronizada.
  • Os participantes devem ter função de órgão final adequada de acordo com o julgamento do investigador.
  • Os participantes devem ter os seguintes valores de eletrólitos dentro dos limites normais ou corrigidos para estarem dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose do tratamento do estudo:
• Potássio (aumento de potássio de até 6,0 mmol/L é aceitável no início do estudo se associado à depuração de creatinina dentro dos limites normais)
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica); (aumento de cálcio de até 12,5 mg/dL ou 3,1 mmol/L é aceitável no início do estudo se associado à depuração de creatinina dentro dos limites normais)
• Magnésio, exceto aumento de magnésio >nível superior do normal (LSN) - 3,0 mg/dL ou >ULN - 1,23 mmol/L associado à depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) dentro dos limites normais.

Critério de exclusão:

• Segunda fase crônica conhecida da LMC após progressão anterior para LMC-AP/CML-BC.
• Tratamento prévio com transplante de células-tronco hematopoiéticas.

• Anormalidade de repolarização cardíaca ou cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo de infarto do miocárdio (IM), angina de peito e cirurgia de revascularização miocárdica (CRM)
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  • QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de raiz cúbica de Fridericia (QTcF) na triagem ≥450 mseg (participantes do sexo masculino e feminino)
  • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênita ou qualquer um dos seguintes:
• Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
• Incapacidade de determinar o intervalo QTcF.1. Segunda fase crônica conhecida da LMC após progressão anterior para LMC-AP/CML-BC.
• Tratamento prévio com transplante de células-tronco hematopoiéticas.

• Anormalidade de repolarização cardíaca ou cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo de infarto do miocárdio (IM), angina de peito e cirurgia de revascularização miocárdica (CRM)
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  • QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de raiz cúbica de Fridericia (QTcF) na triagem ≥450 mseg (participantes do sexo masculino e feminino)
  • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênita ou qualquer um dos seguintes:
• Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
• Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
• Medicamentos concomitantes com "risco conhecido de TdP" (por www.crediblemeds.org) que não podem ser descontinuados ou substituídos 7 dias antes do início do tratamento do estudo por medicamentos alternativos seguros.
• Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, hipertensão pulmonar).
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após o início do estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa.
• Presença conhecida de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer.
• História de outra malignidade ativa nos 3 anos anteriores à entrada no estudo, com exceção de câncer de pele basocelular anterior ou concomitante e carcinoma in situ anterior tratado curativamente.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas não controladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico).
• Tratamento prévio ou hipersensibilidade conhecida/suspeita ao asciminib ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Os participantes devem evitar o consumo de toranja, laranja de Sevilha ou produtos que contenham o suco de cada um durante todo o estudo e 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, devido à potencial interação do CYP3A4 com o tratamento do estudo. Suco de laranja é permitido. Os participantes devem evitar o consumo de medicamentos de venda livre ou suplementos de ervas, pois estes podem interagir entre si e alterar os efeitos do asciminib.
• Participação em um estudo investigacional anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto sob investigação, o que for mais longo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que utilizem métodos contraceptivos altamente eficazes.

Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante). Observe que a abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (fez ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia) histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo). No caso de ooforectomia apenas, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (vasectomia) do(s) parceiro(s) masculino(s) da participante pelo menos 6 meses antes da triagem. O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, hormônio anel vaginal ou contracepção hormonal transdérmica. No caso do uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por um mínimo de 3 meses antes de iniciarem o tratamento do estudo.

• As mulheres são consideradas na pós-menopausa e sem potencial para engravidar se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, história de sintomas vasomotores apropriada para a idade) ou se tiverem sido submetidas a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia). ) pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso da ooforectomia isoladamente, as mulheres são consideradas na menopausa e sem potencial para engravidar apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por uma avaliação de acompanhamento do nível hormonal.

  - Se um participante apresentar sintomas sugestivos de possível infecção por Doença do Coronavírus (COVID-19), aconselhe descartar a possibilidade por meio de testes apropriados recomendados pelas autoridades de saúde.

• Testes de amplificação de ácido nucleico para RNA viral (reação em cadeia da polimerase), para medir a infecção atual por SARS-CoV-2
• Testes de antígeno para detecção rápida de SARS-CoV-2
• Testes de anticorpos (sorologia) para detectar a presença de anticorpos contra SARS-CoV-2.