Klinische Studie zu Asciminib bei vorbehandelten indischen Patienten mit Ph+ CML-CP ohne T315I-Mutation und bei Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation (ASC4INDIA)

Einschlusskriterien:

• Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre beim Screening-Besuch mit bestätigter Diagnose von Ph+ CML-CP.

Um die Kriterien von Ph+ CML-CP zu erfüllen, müssen die Teilnehmer alle folgenden Laborwerte erfüllen, die durch die verfügbaren Berichte des peripheren Bluttests oder der Knochenmarksuntersuchung (durchgeführt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening) beim Screening-Besuch bestätigt werden:

• <15 % Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
• <30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
• <20 % Basophile im peripheren Blut
• ≥50 x 109/L (≥50.000/mm3) Blutplättchen#

• Abgesehen von der Hepatosplenomegalie gibt es keine Hinweise auf eine extramedulläre Leukämiebeteiligung.

  #Eine vorübergehende therapiebedingte Thrombozytopenie (<50.000/mm3 für ≤30 Tage vor dem Screening) ist akzeptabel.

  - A. Für Ph+ CML-CP-Teilnehmer mit T315I-Mutation: Mutationsanalysetests zu jedem Zeitpunkt, der eine dokumentierte T315I-Mutation zeigt.

  B. Für Ph+ CML-CP-Teilnehmer ohne T315I-Mutation mindestens 2 vorherige ATP-Stellen-TKIs (d. h. Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib oder Ponatinib) mit Versagen* (angepasst an die Empfehlungen des European LeukemiaNet [ELN] 2020) oder Unverträglichkeit* * zur letzten TKI-Therapie zum Zeitpunkt des Screenings.

  *Misserfolg bei Ph+ CML-CP-Teilnehmern (CP zum Zeitpunkt des Beginns der letzten Therapie) ist definiert als die Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien:

• Drei Monate nach Beginn der Therapie: >10 % BCR::ABL1 auf IS, wenn innerhalb von 1–3 Monaten bestätigt
• Sechs Monate nach Therapiebeginn: BCR::ABL1-Verhältnis >10 % IS
• Zwölf Monate nach Therapiebeginn: BCR::ABL1-Verhältnis >1 % IS
• Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie Verlust von CHR, MR2
• Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie kann es zur Entwicklung neuer BCR::ABL1-Mutationen kommen, die möglicherweise zu einer Resistenz gegen die aktuelle Behandlung führen
• Zu jedem Zeitpunkt 12 Monate nach Beginn der Therapie, BCR::ABL1-Verhältnis ≥1 % IS oder Verlust der MMR

• Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie können neue klonale Chromosomenanomalien in Ph+-Zellen (CCA/Ph+) auftreten.

  **Intoleranz ist definiert als:

• Nicht-hämatologische Toxizität: Teilnehmer mit Toxizität vom Grad .3 oder 4 während der Therapie oder mit anhaltender Toxizität vom Grad 2, die nicht auf eine optimale Behandlung, einschließlich Dosisanpassungen, ansprechen (es sei denn, eine Dosisreduktion wird nicht im besten Interesse des Teilnehmers erachtet, wenn die Reaktion darauf erfolgt). schon suboptimal)

• Hämatologische Toxizität: Teilnehmer mit Toxizität Grad 3 oder 4 (absolute Neutrophilenzahl [ANC] oder Blutplättchen) während der Therapie, die nach Dosisreduktion auf die niedrigsten von India PI empfohlenen Dosen wiederkehrt.

  • ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
  • Nachweis eines typischen BCR::ABL1-Transkripts (e14a2 und/oder e13a2) zum Zeitpunkt des Screenings, das einer standardisierten RQ-PCR-Quantifizierung zugänglich ist.
  • Die Teilnehmer müssen nach Einschätzung des Prüfarztes über eine ausreichende Endorganfunktion verfügen.
  • Bei den Teilnehmern müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung die folgenden Elektrolytwerte innerhalb normaler Grenzen liegen oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert werden, um innerhalb normaler Grenzen zu liegen:
• Kalium (ein Kaliumanstieg von bis zu 6,0 mmol/l ist bei Studieneintritt akzeptabel, wenn er mit einer Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen einhergeht)
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin); (Ein Kalziumanstieg von bis zu 12,5 mg/dL oder 3,1 mmol/L ist bei Studienbeginn akzeptabel, wenn er mit einer Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen einhergeht.)
• Magnesium, mit Ausnahme eines Magnesiumanstiegs >oberer Normalwert (ULN) – 3,0 mg/dL oder >ULN – 1,23 mmol/L verbunden mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) innerhalb normaler Grenzen.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte zweite chronische Phase der CML nach vorheriger Progression zu CML-AP/CML-BC.
• Vorherige Behandlung mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

• Herz- oder Herzrepolarisationsstörung, einschließlich einer der folgenden:

  • Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris und Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades)
  • Herzfrequenzkorrigiertes QT mit der Kubikwurzelformel von Fridericia (QTcF) bei Screening ≥450 ms (sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer)
  • Langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem langem QT-Syndrom oder einer der folgenden Punkte:
• Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP), einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie.
• Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen.1. Bekannte zweite chronische Phase der CML nach vorheriger Progression zu CML-AP/CML-BC.
• Vorherige Behandlung mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

• Herz- oder Herzrepolarisationsstörung, einschließlich einer der folgenden:

  • Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris und Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades)
  • Herzfrequenzkorrigiertes QT mit der Kubikwurzelformel von Fridericia (QTcF) bei Screening ≥450 ms (sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer)
  • Langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem langem QT-Syndrom oder einer der folgenden Punkte:
• Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP), einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie.
• Das QTcF-Intervall kann nicht bestimmt werden
• Begleitmedikation(en) mit einem „bekannten TdP-Risiko“ (gemäß www.crediblemeds.org), die nicht 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden kann.
• Schwere und/oder unkontrollierte gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, pulmonale Hypertonie).
• Anamnese einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Jahres nach Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C.
• Bekanntes Vorliegen einer erheblichen angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht.
• Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn mit Ausnahme von früherem oder begleitendem Basalzell-Hautkrebs und früherem Karzinom in situ, das kurativ behandelt wurde.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption des Studienmedikaments erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation).
• Vorherige Behandlung oder bekannte/vermutete Überempfindlichkeit gegen Asciminib oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Die Teilnehmer müssen den Verzehr von Grapefruits, Sevilla-Orangen oder Produkten, die deren Saft enthalten, während der gesamten Studie und 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von CYP3A4 mit der Studienbehandlung vermeiden. Orangensaft ist erlaubt. Die Teilnehmer müssen den Konsum von rezeptfreien Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln vermeiden, da diese miteinander interagieren und die Wirkung von Asciminib verändern können.
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden hochwirksame Verhütungsmethoden an.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

• Vollständige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers vereinbar ist). Beachten Sie, dass periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug keine akzeptablen Verhütungsmethoden sind.
• Sterilisation der Frau (mindestens 6 Wochen vor Einnahme der Studienbehandlung hatten sie eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur). Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
• Männliche Sterilisation (Vasektomie) des/der männlichen Partner(s) der weiblichen Teilnehmerin mindestens 6 Monate vor dem Screening. Der vasektomierte männliche Partner sollte der alleinige Partner dieses Teilnehmers sein.
• Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), z. B. Hormone Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens drei Monate lang die gleiche Pille stabil eingenommen haben.

• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerechte Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben ) mindestens 6 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gelten Frauen nur dann als in den Wechseljahren und nicht als gebärfähig eingestuft, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Bestimmung des Hormonspiegels bestätigt wurde.

  - Wenn bei einem Teilnehmer Symptome vorliegen, die auf eine mögliche Infektion mit der Coronavirus-Krankheit (COVID-19) hinweisen, empfehlen Sie, diese durch geeignete, von den Gesundheitsbehörden empfohlene Tests auszuschließen.

• Nukleinsäure-Amplifikationstests für virale RNA (Polymerase-Kettenreaktion), um eine aktuelle Infektion mit SARS-CoV-2 zu messen
• Antigentests zum schnellen Nachweis von SARS-CoV-2
• Antikörpertests (Serologie) zum Nachweis des Vorhandenseins von Antikörpern gegen SARS-CoV-2.