阿西米尼在既往治疗过的印度 Ph+ CML-CP（不带 T315I 突变）患者和 Ph+ CML-CP（带 T315I 突变）患者中的临床研究 (ASC4INDIA)

纳入标准：

• 在参与研究之前必须获得签署的知情同意书。
• 筛选访视时年龄≥18 岁并确诊为 Ph+ CML-CP 的男性或女性参与者。

参与者必须满足筛选访视时经外周血检测或骨髓检查（筛选前 12 个月内进行）的可用报告证实的所有以下实验室值，以满足 Ph+ CML-CP 的标准：

• 外周血和/或骨髓中原始细胞<15%
• 外周血和/或骨髓中原始细胞加早幼粒细胞 <30%
• 外周血中嗜碱性粒细胞<20%
• ≥50 x 109/L (≥50,000/mm3) 血小板#

• 除肝脾肿大外，没有髓外白血病受累的证据。

  #短暂的先前治疗相关的血小板减少症（筛选前≤30天<50,000/mm3）是可以接受的。

  - A。 对于具有 T315I 突变的 Ph+ CML-CP 参与者，在任何时间点进行突变分析测试，显示记录的 T315I 突变。

  b. 对于没有 T315I 突变的 Ph+ CML-CP 参与者，至少 2 种既往 ATP 位点 TKI（即伊马替尼、尼罗替尼、博舒替尼、达沙替尼或帕纳替尼）失败*（改编自 2020 年欧洲白血病网 [ELN] 建议）或不耐受* * 筛选时最近的 TKI 治疗。

  *Ph+ CML-CP 参与者的失败（最后一次治疗开始时的 CP）被定义为至少满足以下标准之一：

• 开始治疗后三个月：如果在 1-3 个月内得到确认，IS 上的 BCR::ABL1 >10%
• 开始治疗后六个月：BCR::ABL1 比率 >10% IS
• 开始治疗后 12 个月：BCR::ABL1 比率 >1% IS
• 开始治疗后的任何时间，CHR、MR2 丧失
• 在开始治疗后的任何时间，新的 BCR::ABL1 突变的出现可能会导致对当前治疗的耐药性
• 开始治疗后 12 个月内的任何时间，BCR::ABL1 比率≥1% IS 或 MMR 丧失

• 开始治疗后的任何时间，Ph+ 细胞 (CCA/Ph+) 中出现新的克隆染色体异常

  **不耐受定义为：

• 非血液学毒性：治疗期间出现 0.3 级或 4 级毒性的参与者，或具有持续 2 级毒性的参与者，对最佳管理（包括剂量调整）无反应（除非如果反应是，则认为减少剂量不符合参与者的最佳利益）已经不是最理想的）

• 血液学毒性：受试者在接受印度 PI 推荐的最低剂量后复发治疗时出现 3 级或 4 级毒性（中性粒细胞绝对计数 [ANC] 或血小板）。

  • ECOG 表现状态为 0、1 或 2。
  • 筛选时典型 BCR::ABL1 转录本（e14a2 和/或 e13a2）的证据，适合标准化 RQ-PCR 定量。
  • 根据研究者的判断，参与者必须具有足够的终末器官功能。
  • 参与者的以下电解质值必须在正常范围内，或者在第一剂研究治疗之前通过补充剂纠正到正常范围内：
• 钾（如果肌酐清除率在正常范围内，则在研究开始时钾的增加最多 6.0 mmol/L 是可以接受的）
• 总钙（针对血清白蛋白进行校正）； （如果肌酐清除率在正常范围内，则在研究开始时钙增加最多 12.5 mg/dL 或 3.1 mmol/L 是可以接受的）
• 镁，除了镁增加 > 正常上限 (ULN) - 3.0 mg/dL 或 >ULN - 1.23 mmol/L 与肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）在正常范围内相关。

排除标准：

• 先前进展为 CML-AP/CML-BC 后已知的 CML 第二慢性期。
• 既往接受过造血干细胞移植治疗。

• 心脏或心脏复极异常，包括以下任何一种情况：

  • 开始研究治疗前 6 个月内有心肌梗塞 (MI)、心绞痛和冠状动脉搭桥术 (CABG) 的病史
  • 临床上显着的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高度房室（AV）传导阻滞（例如双束传导阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 传导阻滞）
  • 在筛选时≥450毫秒（男性和女性参与者）时通过弗里德里西亚立方根公式（QTcF）校正心率的QT
  • 长 QT 综合征、特发性猝死家族史或先天性长 QT 综合征，或以下任何一种情况：
• 尖端扭转型室速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史。
• 无法确定 QTcF 间期。1． 先前进展为 CML-AP/CML-BC 后已知的 CML 第二慢性期。
• 既往接受过造血干细胞移植治疗。

• 心脏或心脏复极异常，包括以下任何一种情况：

  • 开始研究治疗前 6 个月内有心肌梗塞 (MI)、心绞痛和冠状动脉搭桥术 (CABG) 的病史
  • 临床上显着的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高度房室（AV）传导阻滞（例如双束传导阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 传导阻滞）
  • 在筛选时≥450毫秒（男性和女性参与者）时通过弗里德里西亚立方根公式（QTcF）校正心率的QT
  • 长 QT 综合征、特发性猝死家族史或先天性长 QT 综合征，或以下任何一种情况：
• 尖端扭转型室速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史。
• 无法确定 QTcF 间期
• 具有“已知 TdP 风险”（根据 www.crediblemeds.org）的伴随药物，在开始研究治疗前 7 天不能停止或用安全替代药物替代。
• 研究者认为严重和/或不受控制的并发医疗疾病可能会导致不可接受的安全风险或损害对方案的依从性（例如不受控制的糖尿病、活动性或不受控制的感染、肺动脉高压）。
• 进入研究后 1 年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。
• 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性乙型或丙型肝炎。
• 已知存在与癌症无关的严重先天性或获得性出血性疾病。
• 进入研究前 3 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，但既往或同时患有基底细胞皮肤癌和既往接受过治愈性治疗的原位癌除外。
• 胃肠道（GI）功能受损或胃肠道疾病可能显着改变研究药物的吸收（例如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除或胃绕道手术）。
• 既往接受过阿西米尼或其任何赋形剂治疗或已知/怀疑对其过敏。
• 由于 CYP3A4 与研究治疗药物之间存在潜在的相互作用，在整个研究期间以及首次服用研究治疗药物前 7 天，参与者必须避免食用葡萄柚、塞维利亚橙子或含有每种果汁的产品。 橙汁是允许的。 参与者必须避免食用非处方药或草药补充剂，因为它们可以相互作用，并可能改变阿西米尼的效果。
• 在入组前 30 天内或在研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）参与先前的研究。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 有生育能力的女性，定义为所有在生理上有能力怀孕的女性，除非她们使用高效的避孕方法。

高效的避孕方法包括：

• 完全禁欲（当这符合参与者的首选和通常的生活方式时）。 请注意，定期禁欲（例如日历、排卵、症状测温、排卵后方法）和停药不是可接受的避孕方法。
• 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术）。 在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当女性的生殖状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
• 筛选前至少 6 个月对女性参与者的男性伴侣进行男性绝育（输精管切除术）。 接受输精管结扎的男性伴侣应该是该参与者的唯一伴侣。
• 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。 如果使用口服避孕药，女性在接受研究治疗之前应稳定服用同一药物至少 3 个月。

• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经且具有适当的临床特征（例如，与年龄相适应的血管舒缩症状史），或接受过手术双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术），则被视为绝经后且不具备生育能力。 ) 服用研究治疗前至少 6 周。 在仅进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状况通过后续激素水平评估得到证实时，女性才被视为已绝经且没有生育潜力。

  - 如果参与者出现暗示可能感染冠状病毒病 (COVID-19) 的症状，建议通过卫生当局建议的适当检测来排除这种可能性。

• 病毒 RNA 核酸扩增测试（聚合酶链式反应），以测量当前 SARS-CoV-2 感染情况
• 快速检测 SARS-CoV-2 的抗原测试
• 抗体（血清学）测试可检测 SARS-CoV-2 抗体的存在。