Studio clinico su Asciminib in pazienti indiani precedentemente trattati con LMC Ph+ in fase cronica senza mutazione T315I e in pazienti con LMC Ph+ in fase cronica con mutazione T315I (ASC4INDIA)

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
• Partecipanti maschi o femmine di età ≥ 18 anni alla visita di screening con diagnosi confermata di LMC Ph+ in fase cronica.

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti valori di laboratorio come confermato dai rapporti disponibili dell'esame del sangue periferico o dell'esame del midollo osseo (eseguito entro 12 mesi prima dello screening) alla visita di screening per soddisfare i criteri di Ph+ LMC-CP:

• <15% di blasti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo
• <30% di blasti più promielociti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo
• <20% basofili nel sangue periferico
• ≥50 x 109/L (≥50.000/mm3) piastrine#

• Nessuna evidenza di coinvolgimento leucemico extramidollare, a parte l'epatosplenomegalia.

  #La trombocitopenia transitoria correlata a una precedente terapia (<50.000/mm3 per ≤30 giorni prima dello screening) è accettabile.

  - UN. Per i partecipanti Ph+ LMC-CP con mutazione T315I, test di analisi mutazionale in qualsiasi momento che mostri una mutazione T315I documentata.

  B. Per i partecipanti Ph+ LMC-CP senza mutazione T315I, almeno 2 precedenti TKI del sito ATP (ovvero imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib) con fallimento* (adattato dalle raccomandazioni European LeukemiaNet [ELN] 2020) o intolleranza* *alla terapia TKI più recente al momento dello screening.

  *Il fallimento per i partecipanti Ph+ LMC-CP (CP al momento dell'inizio dell'ultima terapia) è definito come il soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri:

• Tre mesi dopo l'inizio della terapia: >10% BCR::ABL1 su IS se confermato entro 1-3 mesi
• Sei mesi dopo l’inizio della terapia: rapporto BCR::ABL1 >10% IS
• Dodici mesi dopo l’inizio della terapia: rapporto BCR::ABL1 >1% IS
• In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, perdita di CHR, MR2
• In qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia, lo sviluppo di nuove mutazioni BCR::ABL1 che potenzialmente causano resistenza al trattamento in corso
• In qualsiasi momento, 12 mesi dopo l’inizio della terapia, rapporto BCR::ABL1 ≥ 1% IS o perdita di MMR

• In qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia, nuove anomalie cromosomiche clonali nelle cellule Ph+ (CCA/Ph+)

  **L'intolleranza è definita come:

• Tossicità non ematologica: partecipanti con tossicità di grado .3 o 4 durante la terapia, o con tossicità persistente di grado 2, che non rispondono alla gestione ottimale, compresi gli aggiustamenti della dose (a meno che la riduzione della dose non sia considerata nel migliore interesse del partecipante se la risposta è già non ottimale)

• Tossicità ematologica: partecipanti con tossicità di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] o piastrine) durante la terapia ricorrente dopo la riduzione della dose alle dosi più basse raccomandate dall'India PI.

  • Stato delle prestazioni ECOG pari a 0, 1 o 2.
  • Evidenza del tipico trascritto BCR::ABL1 (e14a2 e/o e13a2) al momento dello screening, suscettibile di quantificazione RQ-PCR standardizzata.
  • I partecipanti devono avere un'adeguata funzione degli organi terminali secondo il giudizio dello sperimentatore.
  • I partecipanti devono avere i seguenti valori di elettroliti entro i limiti normali o corretti per rientrare nei limiti normali con integratori prima della prima dose del trattamento in studio:
• Potassio (un aumento del potassio fino a 6,0 mmol/L è accettabile all'ingresso nello studio se associato alla clearance della creatinina entro limiti normali)
• Calcio totale (corretto per albumina sierica); (un aumento del calcio fino a 12,5 mg/dl o 3,1 mmol/l è accettabile all'ingresso nello studio se associato alla clearance della creatinina entro limiti normali)
• Magnesio, ad eccezione dell'aumento del magnesio >livello superiore alla norma (ULN) - 3,0 mg/dL o >ULN - 1,23 mmol/L associato alla clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) entro i limiti normali.

Criteri di esclusione:

• Nota seconda fase cronica della LMC dopo la precedente progressione verso LMC-AP/LMC-BC.
• Precedente trattamento con trapianto di cellule staminali emopoietiche.

• Anomalia cardiaca o della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Anamnesi nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio per infarto miocardico (MI), angina pectoris e bypass aortocoronarico (CABG)
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
  • QT corretto per la frequenza cardiaca mediante la formula della radice cubica di Fridericia (QTcF) allo screening ≥450 msec (partecipanti sia maschi che femmine)
  • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una delle seguenti condizioni:
• Fattori di rischio per Torsioni di Punta (TdP) tra cui ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, storia di insufficienza cardiaca o storia di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
• Impossibilità di determinare l'intervallo QTcF.1. Nota seconda fase cronica della LMC dopo la precedente progressione verso LMC-AP/LMC-BC.
• Precedente trattamento con trapianto di cellule staminali emopoietiche.

• Anomalia cardiaca o della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Anamnesi nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio per infarto miocardico (MI), angina pectoris e bypass aortocoronarico (CABG)
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
  • QT corretto per la frequenza cardiaca mediante la formula della radice cubica di Fridericia (QTcF) allo screening ≥450 msec (partecipanti sia maschi che femmine)
  • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una delle seguenti condizioni:
• Fattori di rischio per Torsioni di Punta (TdP) tra cui ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, storia di insufficienza cardiaca o storia di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
• Impossibilità di determinare l'intervallo QTcF
• Farmaci concomitanti con un "rischio noto di TdP" (secondo www.crediblemeds.org) che non possono essere interrotti o sostituiti 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio con farmaci alternativi sicuri.
• Malattia medica concomitante grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo (ad esempio, diabete non controllato, infezione attiva o non controllata, ipertensione polmonare).
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dall'ingresso nello studio o storia medica pregressa di pancreatite cronica.
• Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C.
• Presenza nota di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro.
• Storia di altri tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione di precedente o concomitante cancro della pelle basocellulare e precedente carcinoma in situ trattato in modo curativo.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico).
• Precedente trattamento con ipersensibilità nota/sospetta ad asciminib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• I partecipanti devono evitare il consumo di pompelmi, arance di Siviglia o prodotti contenenti il ​​succo di ciascuno durante l'intero studio e 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con il trattamento in studio. È consentito il succo d'arancia. I partecipanti devono evitare il consumo di farmaci da banco o integratori a base di erbe poiché questi possono interagire tra loro e alterare gli effetti di asciminib.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale periodo sia più lungo.
• Donne incinte o che allattano.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci.

I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

• Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante). Si tenga presente che l’astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Sterilizzazione femminile (sottoposte a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio). Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
• Sterilizzazione maschile (vasectomia) del partner maschile della partecipante almeno 6 mesi prima dello screening. Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner di quel partecipante.
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio, metodi contraccettivi ormonali anello vaginale o contraccezione ormonale transdermica. Nel caso dell'uso della contraccezione orale, le donne dovrebbero aver mantenuto la stessa pillola in modo stabile per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, storia di sintomi vasomotori adeguata all'età) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia ) almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia, le donne sono considerate in menopausa e non potenzialmente fertili solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato da una valutazione del livello ormonale di follow-up.

  - Se un partecipante presenta sintomi suggestivi di una possibile infezione da malattia da Coronavirus (COVID-19), consigliare di escluderlo mediante test appropriati raccomandati dalle autorità sanitarie.

• Test di amplificazione dell'acido nucleico per l'RNA virale (reazione a catena della polimerasi), per misurare l'attuale infezione da SARS-CoV-2
• Test antigenici per il rilevamento rapido di SARS-CoV-2
• Test anticorpali (sierologia) per rilevare la presenza di anticorpi contro SARS-CoV-2.