Klinická studie asciminibu u dříve léčených indických pacientů s Ph+ CML-CP bez mutace T315I au pacientů s Ph+ CML-CP s mutací T315I (ASC4INDIA)

Kritéria pro zařazení:

• Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let při screeningové návštěvě s potvrzenou diagnózou Ph+ CML-CP.

Aby účastníci splnili kritéria Ph+ CML-CP, musí při screeningové návštěvě splňovat všechny následující laboratorní hodnoty, jak potvrzují dostupné zprávy z testu periferní krve nebo vyšetření kostní dřeně (provedeného během 12 měsíců před screeningem):

• <15% blastů v periferní krvi a/nebo kostní dřeni
• <30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi a/nebo kostní dřeni
• < 20 % bazofilů v periferní krvi
• ≥50 x 109/l (≥50 000/mm3) krevní destičky#

• Žádný důkaz extramedulárního leukemického postižení, kromě hepatosplenomegalie.

  #Přechodná trombocytopenie související s předchozí léčbou (<50 000/mm3 po dobu ≤30 dnů před screeningem) je přijatelná.

  - a Pro účastníky Ph+ CML-CP s mutací T315I testování mutační analýzy v kterémkoli časovém bodě ukazující zdokumentovanou mutaci T315I.

  b. Pro účastníky Ph+ CML-CP bez mutace T315I alespoň 2 předchozí TKI v místě ATP (tj. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib nebo ponatinib) se selháním* (upraveno podle doporučení Evropské LeukemiaNet [ELN] nebo intolerance* 2020) * na nejnovější terapii TKI v době screeningu.

  *Neúspěch u účastníků Ph+ CML-CP (CP v době zahájení poslední terapie) je definován jako splnění alespoň jednoho z následujících kritérií:

• Tři měsíce po zahájení léčby: >10% BCR::ABL1 na IS, pokud se potvrdí během 1-3 měsíců
• Šest měsíců po zahájení terapie: poměr BCR::ABL1 >10 % IS
• Dvanáct měsíců po zahájení terapie: poměr BCR::ABL1 >1 % IS
• Kdykoli po zahájení terapie ztráta CHR, MR2
• Kdykoli po zahájení terapie se může objevit vývoj nových mutací BCR::ABL1, které potenciálně způsobují rezistenci vůči současné léčbě
• Kdykoli 12 měsíců po zahájení léčby je poměr BCR::ABL1 ≥1 % IS nebo ztráta MMR

• Kdykoli po zahájení léčby se objeví nové klonální chromozomové abnormality v buňkách Ph+ (CCA/Ph+)

  **Intolerance je definována jako:

• Nehematologická toxicita: Účastníci s toxicitou stupně 0,3 nebo 4 během léčby nebo s přetrvávající toxicitou stupně 2, kteří nereagují na optimální léčbu, včetně úpravy dávky (pokud snížení dávky není zvažováno v nejlepším zájmu účastníka, pokud je odpověď již neoptimální)

• Hematologická toxicita: Účastníci s toxicitou stupně 3 nebo 4 (absolutní počet neutrofilů [ANC] nebo krevní destičky) při léčbě, která se opakuje po snížení dávky na nejnižší dávky doporučené společností India PI.

  • Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
  • Důkaz typického transkriptu BCR::ABL1 (e14a2 a/nebo e13a2) v době screeningu, který je přístupný standardizované kvantifikaci RQ-PCR.
  • Účastníci musí mít odpovídající funkci koncového orgánu podle úsudku zkoušejícího.
  • Účastníci musí mít následující hodnoty elektrolytů v normálních mezích nebo upravené tak, aby byly v normálních mezích suplementy před první dávkou studijní léčby:
• Draslík (při vstupu do studie je přijatelné zvýšení draslíku až o 6,0 mmol/l, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích)
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin); (při vstupu do studie je přijatelné zvýšení vápníku až o 12,5 mg/dl nebo 3,1 mmol/l, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích)
• Hořčík, kromě zvýšení hořčíku >horní hladina normálu (ULN) - 3,0 mg/dl nebo >ULN - 1,23 mmol/l související s clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) v normálních mezích.

Kritéria vyloučení:

• Známá druhá chronická fáze CML po předchozí progresi do CML-AP/CML-BC.
• Předchozí léčba transplantací hematopoetických kmenových buněk.

• Srdeční nebo srdeční repolarizační abnormalita, včetně některé z následujících:

  • Anamnéza do 6 měsíců před zahájením studijní léčby infarktu myokardu (MI), anginy pectoris a bypassu koronární artérie (CABG)
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  • QT korigovaný na srdeční frekvenci Fridericiovým vzorcem krychlového kořene (QTcF) při screeningu ≥450 ms (jak muži, tak ženy)
  • Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů:
• Rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
• Neschopnost určit interval QTcF.1. Známá druhá chronická fáze CML po předchozí progresi do CML-AP/CML-BC.
• Předchozí léčba transplantací hematopoetických kmenových buněk.

• Srdeční nebo srdeční repolarizační abnormalita, včetně některé z následujících:

  • Anamnéza do 6 měsíců před zahájením studijní léčby infarktu myokardu (MI), anginy pectoris a bypassu koronární artérie (CABG)
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  • QT korigovaný na srdeční frekvenci Fridericiovým vzorcem krychlového kořene (QTcF) při screeningu ≥450 ms (jak muži, tak ženy)
  • Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů:
• Rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
• Neschopnost určit interval QTcF
• Souběžně podávané léky se „známým rizikem TdP“ (podle www.crediblemeds.org), které nelze přerušit nebo nahradit 7 dní před zahájením studijní léčby bezpečnou alternativní medikací.
• Závažné a/nebo nekontrolované souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, plicní hypertenze).
• Anamnéza akutní pankreatitidy do 1 roku od vstupu do studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C.
• Známá přítomnost významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou.
• Anamnéza jiné aktivní malignity během 3 let před vstupem do studie s výjimkou předchozího nebo souběžného karcinomu bazocelulární kůže a předchozího karcinomu in situ léčeného kurativním způsobem.
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léčiva (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo operace bypassu žaludku).
• Předchozí léčba nebo známá/podezřelá přecitlivělost na asciminib nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Účastníci se musí vyvarovat konzumace grapefruitu, sevillských pomerančů nebo produktů obsahujících šťávu z každého z nich během celé studie a 7 dní před první dávkou studijní léčby kvůli potenciální interakci CYP3A4 se studovanou léčbou. Pomerančový džus je povolen. Účastníci se musí vyvarovat konzumace volně prodejných léků nebo bylinných doplňků, protože se mohou vzájemně ovlivňovat a mohou měnit účinky asciminibu.
• Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného produktu, podle toho, co je delší.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce.

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka). Pamatujte, že periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby). V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
• Mužská sterilizace (vazektomie) mužského partnera (partnerů) účastnice alespoň 6 měsíců před screeningem. Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem tohoto účastníka.
• Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), např. vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie ) alespoň 6 týdnů před užitím studijní léčby. V případě samotné ooforektomie jsou ženy považovány za ženy v menopauze a nikoli za fertilní, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.

  - Pokud se u účastníka objevují příznaky naznačující možnou infekci koronavirovou nemocí (COVID-19), doporučte to vyloučit vhodným testováním doporučeným zdravotnickými úřady.

• Testy amplifikace nukleových kyselin na virovou RNA (polymerázová řetězová reakce) k měření aktuální infekce SARS-CoV-2
• Antigenové testy pro rychlou detekci SARS-CoV-2
• Protilátkové (sérologické) testy k detekci přítomnosti protilátek proti SARS-CoV-2.