Klinisk undersøgelse af asciminib hos tidligere behandlede indiske patienter med Ph+ CML-CP uden T315I-mutation og hos patienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutation (ASC4INDIA)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen.
• Mandlige eller kvindelige deltagere ≥18 år ved screeningsbesøget med bekræftet diagnose Ph+ CML-CP.

Deltagerne skal opfylde alle følgende laboratorieværdier som bekræftet af de tilgængelige rapporter om den perifere blodprøve eller knoglemarvsundersøgelse (udført inden for 12 måneder før screeningen) ved screeningbesøget for at opfylde kriterierne for Ph+ CML-CP:

• <15 % blaster i perifert blod og/eller knoglemarv
• <30 % blaster plus promyelocytter i perifert blod og/eller knoglemarv
• <20% basofiler i det perifere blod
• ≥50 x 109/L (≥50.000/mm3) blodplader#

• Ingen tegn på ekstramedullær leukæmi, bortset fra hepatosplenomegali.

  #Forbigående tidligere behandlingsrelateret trombocytopeni (<50.000/mm3 i ≤30 dage før screening) er acceptabel.

  - en. For Ph+ CML-CP-deltagere med T315I-mutation, mutationsanalysetest på ethvert tidspunkt, der viser en dokumenteret T315I-mutation.

  b. For Ph+ CML-CP deltagere uden T315I mutation, mindst 2 tidligere ATP-sted TKI'er (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) med svigt* (tilpasset fra 2020 European LeukemiaNet [ELN] anbefalinger) eller intolerance* * til den seneste TKI-behandling på screeningstidspunktet.

  *Svigt for Ph+ CML-CP deltagere (CP på tidspunktet for påbegyndelse af sidste behandling) er defineret som opfyldelse af mindst et af følgende kriterier:

• Tre måneder efter påbegyndelse af behandlingen: >10 % BCR::ABL1 på IS, hvis bekræftet inden for 1-3 måneder
• Seks måneder efter påbegyndelse af behandlingen: BCR::ABL1-forhold >10 % IS
• Tolv måneder efter påbegyndelse af behandlingen: BCR::ABL1-forhold >1 % IS
• På ethvert tidspunkt efter påbegyndelse af behandling, tab af CHR, MR2
• På et hvilket som helst tidspunkt efter påbegyndelse af behandlingen, udvikling af nye BCR::ABL1-mutationer, som potentielt forårsager resistens over for nuværende behandling
• På et hvilket som helst tidspunkt 12 måneder efter påbegyndelse af behandlingen, BCR::ABL1 ratio ≥1 % IS eller tab af MMR

• På et hvilket som helst tidspunkt efter påbegyndelse af behandlingen, nye klonale kromosomabnormaliteter i Ph+ celler (CCA/Ph+)

  **Intolerance er defineret som:

• Ikke-hæmatologisk toksicitet: Deltagere med grad 0,3 eller 4 toksicitet under behandling, eller med vedvarende grad 2 toksicitet, reagerer ikke på optimal behandling, inklusive dosisjusteringer (medmindre dosisreduktion ikke anses for at være i deltagerens bedste interesse, hvis responsen er allerede suboptimal)

• Hæmatologisk toksicitet: Deltagere med grad 3 eller 4 toksicitet (absolut neutrofilantal [ANC] eller blodplader), mens de er i behandling, der er tilbagevendende efter dosisreduktion til de laveste doser anbefalet af India PI.

  • ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2.
  • Bevis for typisk BCR::ABL1-transkript (e14a2 og/eller e13a2) på tidspunktet for screening, som er modtagelig for standardiseret RQ-PCR-kvantificering.
  • Deltagerne skal have tilstrækkelig slutorganfunktion i henhold til efterforskerens vurdering.
  • Deltagerne skal have følgende elektrolytværdier inden for normale grænser eller korrigeret til at være inden for normale grænser med tilskud før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:
• Kalium (kaliumstigning på op til 6,0 mmol/L er acceptabelt ved undersøgelsens start, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser)
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin); (calciumforøgelse på op til 12,5 mg/dL eller 3,1 mmol/L er acceptabel ved undersøgelsens start, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser)
• Magnesium, bortset fra magnesiumstigning > øvre normalniveau (ULN) - 3,0 mg/dL eller >ULN - 1,23 mmol/L forbundet med kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel) inden for normale grænser.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt anden kronisk fase af CML efter tidligere progression til CML-AP/CML-BC.
• Tidligere behandling med en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

• Hjerte- eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling af myokardieinfarkt (MI), angina pectoris og koronararterie-bypassgraft (CABG)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
  • QT korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias terningerodsformel (QTcF) ved screening ≥450 msek (både mandlige og kvindelige deltagere)
  • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
• Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
• Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet.1. Kendt anden kronisk fase af CML efter tidligere progression til CML-AP/CML-BC.
• Tidligere behandling med en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

• Hjerte- eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling af myokardieinfarkt (MI), angina pectoris og koronararterie-bypassgraft (CABG)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
  • QT korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias terningerodsformel (QTcF) ved screening ≥450 msek (både mandlige og kvindelige deltagere)
  • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
• Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
• Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet
• Samtidig medicin(er) med en "kendt risiko for TdP" (ifølge www.crediblemeds.org), som ikke kan seponeres eller erstattes 7 dage før start af undersøgelsesbehandling med sikker alternativ medicin.
• Alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion, pulmonal hypertension).
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter studiestart eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.
• Kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C.
• Kendt tilstedeværelse af signifikant medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer.
• Anamnese med anden aktiv malignitet inden for 3 år før studiestart med undtagelse af tidligere eller samtidig basalcellehudkræft og tidligere karcinom in situ behandlet kurativt.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation).
• Tidligere behandling med eller kendt/mistænkt overfølsomhed over for asciminib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Deltagerne skal undgå indtagelse af grapefrugt, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af hver af dem, under hele undersøgelsen og 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelsesbehandlingen. Appelsinjuice er tilladt. Deltagerne skal undgå indtagelse af håndkøbsmedicin eller naturlægemidler, da disse kan interagere med hinanden og kan ændre virkningen af ​​asciminib.
• Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger meget effektive præventionsmetoder.

Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren). Bemærk, at periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser ikke er acceptable præventionsmetoder.
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling). I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
• Mandlig sterilisering (vasektomi) af den mandlige partner(e) af den kvindelige deltager mindst 6 måneder før screening. Den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for den pågældende deltager.
• Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. I tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.

• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alderssvarende historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) ) mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene anses kvinder kun for overgangsalderen og ikke i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved en opfølgende vurdering af hormonniveauet.

  - Hvis en deltager har symptomer, der tyder på en mulig infektion med Coronavirus (COVID-19), skal du råde dig til at udelukke det ved passende test anbefalet af sundhedsmyndighederne.

• Nukleinsyreamplifikationstest for viralt RNA (polymerasekædereaktion) for at måle aktuel infektion med SARS-CoV-2
• Antigentest til hurtig påvisning af SARS-CoV-2
• Antistof (serologi) test for at påvise tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod SARS-CoV-2.