Klinisch onderzoek naar asciminib bij eerder behandelde Indiase patiënten met Ph+ CML-CP zonder T315I-mutatie en bij patiënten met Ph+ CML-CP met T315I-mutatie (ASC4INDIA)

Inclusiecriteria:

• Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥18 jaar oud bij het screeningsbezoek met een bevestigde diagnose van Ph+ CML-CP.

Deelnemers moeten tijdens het screeningsbezoek aan alle volgende laboratoriumwaarden voldoen, zoals bevestigd door de beschikbare rapporten van de perifere bloedtest of het beenmergonderzoek (uitgevoerd binnen 12 maanden vóór de screening) om aan de criteria van Ph+ CML-CP te voldoen:

• <15% blasten in perifeer bloed en/of beenmerg
• <30% blasten plus promyelocyten in perifeer bloed en/of beenmerg
• <20% basofielen in het perifere bloed
• ≥50 x 109/l (≥50.000/mm3) bloedplaatjes#

• Er zijn geen aanwijzingen voor betrokkenheid van extramedullaire leukemie, afgezien van hepatosplenomegalie.

  #Voorbijgaande eerdere therapiegerelateerde trombocytopenie (<50.000/mm3 gedurende ≤30 dagen vóór screening) is aanvaardbaar.

  - A. Voor Ph+ CML-CP-deelnemers met T315I-mutatie: mutatieanalysetests op elk tijdstip waaruit een gedocumenteerde T315I-mutatie blijkt.

  B. Voor Ph+ CML-CP-deelnemers zonder T315I-mutatie, ten minste 2 eerdere TKI's op de ATP-locatie (d.w.z. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib of ponatinib) met falen* (aangepast van de 2020 European LeukemiaNet [ELN] Recommendations) of intolerantie* * naar de meest recente TKI-therapie op het moment van screening.

  *Falen voor Ph+ CML-CP-deelnemers (CP op het moment van starten van de laatste therapie) wordt gedefinieerd als het voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

• Drie maanden na aanvang van de behandeling: >10% BCR::ABL1 op IS indien bevestigd binnen 1-3 maanden
• Zes maanden na aanvang van de behandeling: BCR::ABL1-ratio >10% IS
• Twaalf maanden na aanvang van de therapie: BCR::ABL1-ratio >1% IS
• Op elk moment na het starten van de therapie kan verlies van CHR, MR2
• Op elk moment na de start van de therapie kan de ontwikkeling van nieuwe BCR::ABL1-mutaties die mogelijk resistentie tegen de huidige behandeling veroorzaken
• Op elk moment 12 maanden na aanvang van de behandeling is de BCR::ABL1-ratio ≥1% IS of verlies van MMR

• Op elk moment na aanvang van de behandeling kunnen nieuwe klonale chromosoomafwijkingen in Ph+-cellen (CCA/Ph+) optreden.

  **Intolerantie wordt gedefinieerd als:

• Niet-hematologische toxiciteit: deelnemers met toxiciteit van graad 3 of 4 tijdens de therapie, of met aanhoudende toxiciteit van graad 2, die niet reageren op optimaal management, inclusief dosisaanpassingen (tenzij dosisverlaging niet in het beste belang van de deelnemer wordt overwogen als de respons al suboptimaal)

• Hematologische toxiciteit: deelnemers met graad 3 of 4 toxiciteit (absoluut aantal neutrofielen [ANC] of bloedplaatjes) tijdens therapie die terugkeert na dosisverlaging tot de laagste doses aanbevolen door India PI.

  • ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
  • Bewijs van een typisch BCR::ABL1-transcript (e14a2 en/of e13a2) op het moment van screening, dat vatbaar is voor gestandaardiseerde RQ-PCR-kwantificering.
  • Deelnemers moeten volgens het oordeel van de onderzoeker beschikken over een adequate eindorgaanfunctie.
  • Voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling moeten de volgende elektrolytwaarden binnen de normale grenzen liggen, of met supplementen worden gecorrigeerd om binnen de normale grenzen te blijven:
• Kalium (kaliumstijging tot 6,0 mmol/l is acceptabel bij aanvang van het onderzoek indien geassocieerd met creatinineklaring binnen normale grenzen)
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine); (een stijging van het calciumgehalte tot 12,5 mg/dl of 3,1 mmol/l is aanvaardbaar bij deelname aan het onderzoek indien geassocieerd met een creatinineklaring binnen normale grenzen)
• Magnesium, met uitzondering van magnesiumstijging >bovenste niveau van normaal (ULN) - 3,0 mg/dl of >ULN - 1,23 mmol/l geassocieerd met creatinineklaring (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) binnen normale grenzen.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende tweede chronische fase van CML na eerdere progressie naar CML-AP/CML-BC.
• Eerdere behandeling met een hematopoietische stamceltransplantatie.

• Cardiale of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling van een myocardinfarct (MI), angina pectoris en coronaire bypass-transplantaat (CABG)
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
  • QT gecorrigeerd voor hartslag door Fridericia's kubuswortelformule (QTcF) bij screening ≥450 msec (zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers)
  • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of aangeboren lang QT-syndroom, of een van de volgende:
• Risicofactoren voor Torsades de Pointes (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
• Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen.1. Bekende tweede chronische fase van CML na eerdere progressie naar CML-AP/CML-BC.
• Eerdere behandeling met een hematopoietische stamceltransplantatie.

• Cardiale of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling van een myocardinfarct (MI), angina pectoris en coronaire bypass-transplantaat (CABG)
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
  • QT gecorrigeerd voor hartslag door Fridericia's kubuswortelformule (QTcF) bij screening ≥450 msec (zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers)
  • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of aangeboren lang QT-syndroom, of een van de volgende:
• Risicofactoren voor Torsades de Pointes (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
• Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen
• Gelijktijdige medicatie(s) met een "Bekend risico op TdP" (zie www.crediblemeds.org) die niet 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling kan worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie.
• Ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen (bijvoorbeeld ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie, pulmonale hypertensie).
• Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na deelname aan de studie of medische voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C.
• Bekende aanwezigheid van een significante aangeboren of verworven bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker.
• Voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van eerdere of gelijktijdige basaalcelhuidkanker en eerder in situ curatief behandeld carcinoom.
• Verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. Ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm of maag-bypass-operatie).
• Eerdere behandeling met of bekende/vermoedelijke overgevoeligheid voor asciminib of één van de hulpstoffen.
• Deelnemers moeten gedurende het gehele onderzoek en 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling de consumptie van grapefruit, Sevilla-sinaasappelen of producten die het sap van elk ervan bevatten vermijden, vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met de onderzoeksbehandeling. Sinaasappelsap is toegestaan. Deelnemers moeten de consumptie van vrij verkrijgbare medicijnen of kruidensupplementen vermijden, omdat deze met elkaar kunnen interageren en de effecten van asciminib kunnen veranderen.
• Deelname aan een eerder onderzoeksonderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke van beide langer is.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, tenzij zij zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Totale onthouding (wanneer dit aansluit bij de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer). Houd er rekening mee dat periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding geen aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn.
• Sterilisatie van vrouwen (die ten minste 6 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinden van de eileiders hebben ondergaan). In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-upbepaling van de hormoonspiegels.
• Mannelijke sterilisatie (vasectomie) van de mannelijke partner(s) van de vrouwelijke deelnemer minimaal 6 maanden voorafgaand aan de screening. De mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan, moet de enige partner voor die deelnemer zijn.
• Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of het plaatsen van een spiraaltje (spiraaltje) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die een vergelijkbare werkzaamheid hebben (percentage mislukkingen <1%), bijvoorbeeld hormonale anticonceptie vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. Bij gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen minimaal drie maanden stabiel zijn geweest met dezelfde pil voordat ze de onderzoeksbehandeling kregen.

• Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet in de vruchtbare leeftijd als zij 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen passend bij de leeftijd) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie). ) minstens 6 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. In het geval van alleen een ovariëctomie worden vrouwen alleen als menopauze beschouwd en niet als vruchtbaar wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een daaropvolgende beoordeling van de hormoonspiegels.

  - Als een deelnemer symptomen vertoont die wijzen op een mogelijke infectie met de ziekte van het coronavirus (COVID-19), adviseren wij dit uit te sluiten door middel van passende tests, aanbevolen door de gezondheidsautoriteiten.

• Nucleïnezuuramplificatietests voor viraal RNA (polymerasekettingreactie), om de huidige infectie met SARS-CoV-2 te meten
• Antigeentests voor snelle detectie van SARS-CoV-2
• Antilichaamtesten (serologie) om de aanwezigheid van antilichamen tegen SARS-CoV-2 te detecteren.