Askiminibin kliininen tutkimus aiemmin hoidetuilla intialaisilla potilailla, joilla on Ph+ CML-CP ilman T315I-mutaatiota ja potilailla, joilla on Ph+ CML-CP ja T315I-mutaatio (ASC4INDIA)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimukseen osallistumista.
• Mies- tai naispuoliset osallistujat olivat ≥18-vuotiaita seulontakäynnillä ja joilla on vahvistettu Ph+ CML-CP -diagnoosi.

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat laboratorioarvot, jotka on vahvistettu saatavilla olevilla perifeerisen verikokeen tai luuydintutkimuksen raporteilla (suoritettu 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa) seulontakäynnillä täyttääkseen Ph+ CML-CP:n kriteerit:

• <15 % blasteja ääreisveressä ja/tai luuytimessä
• <30 % blasteja plus promyelosyytit ääreisveressä ja/tai luuytimessä
• <20 % basofiileja ääreisveressä
• ≥50 x 109/l (≥50 000/mm3) verihiutaleet#

• Ei näyttöä ekstramedullaarisesta leukemiasta hepatosplenomegaliaa lukuun ottamatta.

  # Ohimenevä aikaisempaan hoitoon liittyvä trombosytopenia (<50 000/mm3 ≤30 päivää ennen seulontaa) on hyväksyttävä.

  - a. Ph+ CML-CP:n osallistujille, joilla on T315I-mutaatio, mutaatioanalyysitestaus milloin tahansa, mikä osoittaa dokumentoidun T315I-mutaation.

  b. Ph+ CML-CP-osallistujille, joilla ei ole T315I-mutaatiota, vähintään 2 aikaisempaa ATP-paikan TKI:tä (eli imatinibi, nilotinibi, bosutinibi, dasatinibi tai ponatinibi), jotka epäonnistuivat* (mukautettu vuoden 2020 European LeukemiaNet [ELN] -suosituksista tai intoleranssisuosituksista*) * seulontahetken viimeisimpään TKI-terapiaan.

  *Ph+ CML-CP-osallistujien epäonnistumisen (CP viimeisen hoidon aloitushetkellä) määritellään täyttävän vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

• Kolme kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen: >10 % BCR::ABL1 IS:stä, jos varmistetaan 1-3 kuukauden sisällä
• Kuusi kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen: BCR::ABL1-suhde >10 % IS
• Kaksitoista kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen: BCR::ABL1-suhde >1 % IS
• Milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen CHR:n, MR2:n menetys
• Milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen kehittyy uusia BCR::ABL1-mutaatioita, jotka voivat aiheuttaa resistenssin nykyiselle hoidolle
• Milloin tahansa 12 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen BCR::ABL1-suhde ≥1 % IS tai MMR:n menetys

• Milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen uusia klonaalisia kromosomipoikkeavuuksia Ph+-soluissa (CCA/Ph+)

  **Suvaitsemattomuus määritellään seuraavasti:

• Ei-hematologinen toksisuus: Osallistujat, joilla on .3 tai 4 toksisuus hoidon aikana tai jatkuva aste 2 toksisuus, jotka eivät reagoi optimaaliseen hoitoon, mukaan lukien annoksen muuttaminen (ellei annoksen pienentämistä pidetä osallistujan edun mukaisena, jos vaste on jo epäoptimaalinen)

• Hematologinen toksisuus: Osallistujat, joilla on asteen 3 tai 4 toksisuus (absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] tai verihiutaleet) hoidon aikana, joka toistuu annoksen pienentämisen jälkeen Intian PI:n suosittelemiin pienimpiin annoksiin.

  • ECOG-suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.
  • Todiste tyypillisestä BCR::ABL1-transkriptistä (e14a2 ja/tai e13a2) seulontahetkellä, joka on sovellettavissa standardoituun RQ-PCR-kvantifiointiin.
  • Osallistujilla tulee olla riittävä pääteelimen toiminta tutkijan arvion mukaan.
  • Osallistujilla on oltava seuraavat elektrolyyttiarvot normaaleissa rajoissa tai ne on korjattava normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:
• Kalium (kaliumin nousu jopa 6,0 mmol/L on hyväksyttävä tutkimukseen osallistuessa, jos siihen liittyy kreatiniinipuhdistuma normaalirajoissa)
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla); (kalsiumin nousu jopa 12,5 mg/dl tai 3,1 mmol/l on hyväksyttävä tutkimukseen tullessa, jos siihen liittyy kreatiniinipuhdistuma normaaleissa rajoissa)
• Magnesium, paitsi magnesiumin nousu > normaalin ylempi taso (ULN) - 3,0 mg/dl tai > ULN - 1,23 mmol/L, joka liittyy kreatiniinipuhdistumaan (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) normaaleissa rajoissa.

Poissulkemiskriteerit:

• KML:n tunnettu toinen krooninen vaihe aiemman CML-AP/CML-BC:n etenemisen jälkeen.
• Aikaisempi hoito hematopoieettisella kantasolusiirrolla.

• Sydämen tai sydämen repolarisaation poikkeavuus, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

  • Sydäninfarktin (MI), angina pectoriksen ja sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) historia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitzin tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos)
  • QT-korjattu syke Friderician kuutiojuurikaavalla (QTcF) seulonnassa ≥450 ms (sekä mies- että naispuoliset osallistujat)
  • Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
• Torsades de Pointesin (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
• Kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä.1. KML:n tunnettu toinen krooninen vaihe aiemman CML-AP/CML-BC:n etenemisen jälkeen.
• Aikaisempi hoito hematopoieettisella kantasolusiirrolla.

• Sydämen tai sydämen repolarisaation poikkeavuus, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

  • Sydäninfarktin (MI), angina pectoriksen ja sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) historia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitzin tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos)
  • QT-korjattu syke Friderician kuutiojuurikaavalla (QTcF) seulonnassa ≥450 ms (sekä mies- että naispuoliset osallistujat)
  • Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
• Torsades de Pointesin (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
• Kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä
• Samanaikaiset lääkkeet, joilla on "tunnettu TdP-riski" (www.crediblemeds.org), joita ei voida keskeyttää tai korvata 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä.
• Vaikea ja/tai hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio, keuhkoverenpainetauti).
• Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai aiempi krooninen haimatulehdus.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti B- tai C-infektio.
• Tunnettu merkittävä synnynnäinen tai hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään.
• Muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, lukuun ottamatta aiempaa tai samanaikaista tyvisolu-ihosyöpää ja aiempaa in situ parantavasti hoidettua karsinoomaa.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio tai mahalaukun ohitusleikkaus).
• Aiempi hoito tai tunnettu/epäilty yliherkkyys askiminibille tai jollekin sen apuaineelle.
• Osallistujien on vältettävä greippien, Sevillan appelsiinien tai niiden mehua sisältävien tuotteiden käyttöä koko tutkimuksen ajan ja 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, koska CYP3A4-vuorovaikutus tutkimushoidon kanssa on mahdollista. Appelsiinimehu on sallittu. Osallistujien on vältettävä reseptivapaiden lääkkeiden tai yrttilisäaineiden käyttöä, koska ne voivat olla vuorovaikutuksessa keskenään ja voivat muuttaa asciminibin vaikutuksia.
• Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.

Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

• Täydellinen pidättyvyys (kun tämä on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista). Huomaa, että säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molempien munanjohtimien ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista). Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
• Naispuolisen osallistujan miespuolisen kumppanin (vasektomia) miesten sterilointi (vasektomia) vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa. Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla osallistujan ainoa kumppani.
• Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti <1 %), esimerkiksi hormoni emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopivat vasomotoriset oireet) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman sitä). ) vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkästään munanpoiston tapauksessa naisen katsotaan olevan vaihdevuodet, ei hedelmällisessä iässä vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

  - Jos osallistujalla on oireita, jotka viittaavat mahdolliseen koronavirustaudin (COVID-19) infektioon, kehota sulkemaan se pois asianmukaisilla terveysviranomaisten suosittelemilla testeillä.

• Nukleiinihappojen monistustestit viruksen RNA:lle (polymeraasiketjureaktio) nykyisen SARS-CoV-2-infektion mittaamiseksi
• Antigeenitestit SARS-CoV-2:n nopeaan havaitsemiseen
• Vasta-ainetestit (serologiset) SARS-CoV-2-vasta-aineiden havaitsemiseksi.