固形腫瘍患者におけるメシル酸プエスタの注射に関する臨床研究

包含基準:

1. 年齢: 性別に関係なく、18 歳以上 75 歳以下。
2. スクリーニング段階でRECIST 1.1で定義された少なくとも1つの測定可能な病変（乳がんコホートの用量漸増段階では、単純な骨転移のみを伴う測定不可能な病変が許容される）。
3. 第 Ib 相の単剤用量漸増相: トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、尿路上皮がんを含むがこれらに限定されない、病理の組織学的または細胞学的確認によって診断され、失敗した局所進行性または転移性固形腫瘍。標準治療、または利用可能な標準治療計画が存在しない、または現段階で標準治療が適切でない場合。

フェーズ Ib 併用用量漸増フェーズ:

1. コホート A (乳がん) に対するエキセメスタンの併用:

   組織病理学または細胞病理学によってエストロゲン受容体（ER）陽性、プロゲステロン受容体（PgR）陰性または陽性、非HER2陽性（HER2陰性および低度を含む）であることが確認された、乳がんを患っている閉経周辺期、閉経前および閉経後の女性-発現集団); -少なくとも1行の内分泌療法を受けた後の進行または再発（進行期、転移の状況、または術前化学療法の有無にかかわらず）、および以前に受けた化学療法が1行以下である（注：以前の内分泌療法が補助療法であった場合）エキセメスタンの場合、エキセメスタンの中止後の無病期間は 12 か月以上である必要があります。外科的切除療法には適していません。閉経の定義には、以下のいずれかの条件が適用されます: a) 両側卵巣摘出術の既往。 b) 60歳以上。 c) 60歳未満、登録前1年以内に化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制療法を受けていない、自然閉経して12か月以上経過しており、血清卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経後のレベル。 d) タモキシフェン・モキシフェンまたはトレミフェン療法を受けている60歳未満で、血清卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールレベルが2期連続して閉経後の範囲にある。 e)。 上記の基準を満たさない場合は、閉経前または閉経周辺期にあると考えられ、女性被験者は次の基準を満たす必要があります: ゴセレリン、ロイプロリドなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) アゴニストの開始。 、治験薬の初回投与前少なくとも28±2（治験薬の初回投与前21日以上26日未満にLHRHアゴニストを服用していた患者にはホルモンレベルの適格性が必要となる）、および被験者は治験治療期間中、このクラスの薬剤の継続使用を必要とする。

2. コホートB（固形腫瘍）の治療のためのチリリズマブ併用：

細胞学的または組織学的に診断が確認され、標準治療が失敗した局所進行性または転移性固形腫瘍の患者、または標準治療計画が存在しない患者、または標準治療失敗によって定義されるように、現段階では標準治療が適切ではない患者各腫瘍タイプについては以下のとおりです。

非小細胞肺がん：（1）転移性ドライバー変異を持たない患者：少なくとも二次治療（プラチナ含有化学療法を含む）後に疾患が進行または再発した。 (2) 腫瘍に EGFR、ROS1、ALK などのドライバー変異がある患者は、これらの変異に対する標的療法が失敗し、少なくとも二次治療 (プラチナ含有化学療法を含む) 後に疾患が進行した、または再発;小細胞肺がん: 少なくとも 2 種類の治療を受けた後の疾患の進行または再発。結腸直腸がん：少なくとも2種類の事前治療を受けた後の疾患の進行または再発（標準的な化学療法レジメンには、フルオロウラシルまたはその誘導体、オキサリプラチン、およびイリノテカン、BRAF V600E変異患者に対するBRAF阻害剤、および患者に対するPD-1/PD-L1療法が含まれる） MSI-H/dMMR 基準を満たすもの）。 （処理）;頭頸部の扁平上皮癌：白金を含む化学療法を含む、少なくとも 2 種類の事前治療を受けた後の疾患の進行または再発。尿路上皮癌：少なくとも2種類の以前の治療後の疾患の進行または再発（ガイドラインが推奨するレジメンには、PD-1/PD-L1療法、プラチナ含有化学療法レジメン、パクリタキセルベースの化学療法レジメン、ベディクリズマブ、ビンクリスチンが含まれます。エルダチニブはFGFR2/3 変異を持つ患者に使用されています）。食道がん：プラチナを含む化学療法を含む、少なくとも 2 種類の事前治療を受けた後の疾患の進行または再発。子宮頸がん：少なくとも2種類の前治療（プラチナ含有化学療法を含む）後に疾患の進行または再発がある。PD-L1陽性またはTMB-HまたはMSI-H/dMMRの基準を満たす患者は、PD-1による治療を受けている必要がある。 /PD-L1) 肝細胞癌: 少なくとも 2 種類の事前治療後の疾患の進行または再発。腎細胞癌：少なくとも 2 種類の事前治療後の疾患の進行または再発。

フェーズ IIa 用量拡大フェーズ:

第 IIa 相に登録された各拡大コホートの腫瘍の種類と腫瘍組織バイオマーカーの要件は、さらなる意思決定のための第 Ib 相データと SMC の議論に基づきます。 4. ECOG ≤ 1 ポイント; 5. 予想生存期間が 12 週間以上。 6. 臓器機能レベルは次の要件を満たしている必要があります。

1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L;
2. ヘモグロビン (HGB) ≥ 90 g/L;
3. 血小板数（PLT）≧100×109/L;
4. 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN または推定クレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min (Cockcroft および Gault の式による)。
5. 血清総ビリルビン (TBil) ≤ 1.5 x ULN。肝転移または GILBERT 症候群を有する被験者の場合、TBil > 1.5 x ULN を許容するが、直接ビリルビン (DBil) < ULN。および AST および ALT ≤ 2.5 x ULN。肝転移または GILBERT 症候群のある被験者の場合は AST/ALT ≤ 5 x ULN が許容されます。 7. この研究に参加することに同意し、インフォームドコンセントフォームに署名する者。 8. 以前の抗がん剤治療または手術からベースライン重症度またはNCI-CTCAEバージョン5.0≤グレード1までのすべての急性毒性の寛解（脱毛症または患者に安全性リスクをもたらさないと研究者が判断した他の毒性を除く）。

除外基準:

1. -治験薬、併用薬、またはその賦形剤（ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、アルギニン、グルコサミン、マンニトール）のいずれかに対する既知の重度のアレルギー。
2. 現在または以前の他の悪性腫瘍（適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く）。ただし、根治的治療が行われておらず、過去 5 年以内に再発のない転移の証拠がある場合を除きます。
3. -治験薬の初回投与前2週間以内にステロイド療法を必要とする症候性中枢神経系（CNS）転移または無症候性CNS転移。 癌性髄膜炎または伝染性軟属腫の蔓延を患っている被験者;
4. -最初のPM投与前4週間以内に最後の全身抗悪性腫瘍療法（化学療法、標的療法、免疫療法、生物学的製剤療法など）を行っており、以下の規定がある：ニトロソウレア剤（カルムスチン、ロムスチンなど）またはマイトマイシンCを6週間以内に投与研究薬の最初の投与の数週間前。経口フルオロウラシル、治験薬の最初の投与前2週間以内、または5半減期以内の既知の薬物の最初の投与前2週間以内（いずれか長い方）の低分子標的薬。治験薬の最初の投与前2週間以内の局所緩和放射線療法; -治験薬の最初の投与前の4週間以内に内分泌療法の最終投与; -治験薬の最初の投与前の2週間以内に、抗腫瘍を適応とする漢方薬または独自の漢方薬の受領。
5. 以前にHDAC阻害剤の投与を受けた患者。
6. 以前にエキセメスタン療法を受けた患者はエキセメスタン併用療法コホートに登録する資格はないが、エキセメスタン補助療法後の無病期間DFIが12か月を超えている場合には参加が許可される。

7. 以前に抗 PD-1/PD-L1 抗体で治療を受けた患者は、進行期/転移期 * での治療後に事前の利益が得られなかった場合を除き、ティリリズマブ併用治療コホートに登録する資格はありません。

   • 抗 PD-1/PD-L1 抗体療法後の利益は、以下のいずれかを満たすことと定義されます。

     1. 抗PD-1/PD-L1抗体療法を単独で、または標的/他の免疫学的薬剤と組み合わせて受けた後、画像検査によって評価されるCRまたはPRの最良の有効性。
     2. 抗 PD-1/PD-L1 抗体と化学療法を組み合わせた治療で、治療後 6 か月以内に疾患進行の画像証拠が認められない。
8. PMの最初の投与前の4週間以内に重篤な感染症を患ったことのある人、または過去2週間以内に経口または静脈内抗生物質療法を必要とする活動性感染症を患った人。
9. -治験薬の初回投与前2週間以内に輸血、組換えヒトトロンボポエチン、組換えヒトインターロイキン-11、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子の投与を受けている。
10. 乳がん：内臓に転移があり、短期的に生命を脅かす合併症のリスクがある症候性の進行患者（内臓危機患者）、炎症性乳がん患者。
11. 免疫療法で以前にグレード3以上の免疫関連有害事象があった場合は、チリズマブ併用治療コホートへの登録資格がありません。
12. 再発の可能性がある活動性または既存の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血管炎など）を患っている患者は、コチリズマブのコホートに登録する資格がありません。以下の患者が許可されます：I 型糖尿病の患者、および代替療法の対象となる可能性がある自己免疫性甲状腺炎の患者。
13. PMの初回投与前の14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン＞10mg/日または同等）または他の免疫抑制剤を全身投与された患者は、コチリズマブ療法のコホートに登録する資格がない。以下を除く：局所、眼科、関節内、鼻腔内、吸入コルチコステロイドによる治療、およびコルチコステロイドの短期予防的使用。 造影剤の使用。
14. (1) ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス II 以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、PM の初回投与前の 6 か月以内、または治療を必要とする不整脈の存在。治療、スクリーニング時の左心室駆出率（LVEF）<50%。 （２）原発性心筋症（例、拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、未確定心筋症）。 (3) 薬物治療を必要とするスクリーニング段階の症候性冠状動脈性心疾患。 （4）スクリーニング期間中のQTcF間隔の3回の心電図（ECG）で、臨床的に有意なQTcF間隔延長または平均補正QT間隔（QTc）が450ミリ秒（男性）または470ミリ秒（女性）を超えた病歴がある（再検査は最初の ECG が QTc が >450 ミリ秒 (男性) または >470 ミリ秒 (女性) であることを示唆する場合にのみ、3 つの平均補正値が取得されます。 （QTc > 450 ミリ秒（男性）または > 470 ミリ秒（女性）を示唆する最初の ECG のみを再検査し、3 回の補正で平均する必要があります）。 QT延長症候群の病歴、またはQT延長症候群の家族歴が確認されている。臨床的に重大な心室性不整脈の病歴、または現在の抗不整脈薬の使用または心室性不整脈の治療のための除細動装置の埋め込み。 (5) PM初回投与前6か月以内の脳血管障害(脳出血、脳梗塞、一過性脳虚血発作等を含む)。 (6) スクリーニング期間中の不適切な血圧管理（降圧薬の服用の有無にかかわらず）：収縮期血圧 ≥ 140 mmHg または拡張期血圧 ≥ 90 mmHg。 (7) その他、治験責任医師が登録に不適当と判断した循環器疾患。
15. QTc延長薬の作用を妨げる可能性がある制御されていない電解質障害（例、低カルシウム血症<1.0 mmol/L、低カリウム血症<正常下限、低マグネシウム血症<0.5 mmol/L）。ただし、介入療法後の再検査は許可されています。
16. 何らかの重症度の間質性肺疾患および/または重度の肺機能障害の現在または過去の病歴;
17. ドレナージやその他の手段では制御できない第 3 の間質液 (胸水や腹水など) の存在。
18. 全身麻酔を必要とする大規模な外科手術、またはPMの初回投与前の4週間以内に他の臨床試験から中止されなかった。局所/硬膜外麻酔を必要とする外科手術で、登録前2週間以内に患者が回復していない場合（組織生検を除く）。
19. B型肝炎（HBV）およびC型肝炎（HCV）を含む、臨床的に重要な活動性感染症。 活動性B型肝炎は、HBs抗原陽性またはHBcAb陽性で検出下限値（すなわち、各研究センターの検査部門における正常値の上限値）を超えるHBV-DNAを有し、HBV-DNA値を達成した被験者と定義された。抗ウイルス治療後に陰性反応を示し、初回投与前に少なくとも2週間抗ウイルス薬を投与され、研究期間中抗B型肝炎ウイルスによる治療を継続する意思のある人が研究への参加を許可された。 、活動性C型肝炎は、HCV抗体陽性かつHCV-RNAが検出下限（正常の上限）を超える場合と定義されました。 梅毒スピロヘータ抗体（TP-Ab）陽性および梅毒非特異的抗体力価（RPR）陽性。
20. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対する抗体の陽性検査を含む免疫不全の病歴、またはその他の後天性の先天性免疫不全疾患、または臓器移植の病歴;
21. 登録前4週間以内の別の介入臨床試験への参加。
22. 妊娠中または授乳中の女性患者、または研究期間中およびポイスタットによる最後の治療後少なくとも6か月間避妊を確実に行うことができない女性患者
23. その他の重篤な急性または慢性の医学的または精神医学的状態、または研究への参加のリスクを高める可能性がある、または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究の結果を妨げる可能性がある異常な臨床検査、およびその他の症状研究者の意見により、患者はこの研究に参加するのに不適当であると判断される。