Klinická studie puesta mesylátu pro injekci u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. věk: ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví;
2. alespoň jedna měřitelná léze, jak je definována v RECIST 1.1 ve fázi screeningu (neměřitelné léze s jednoduchými kostními metastázami jsou přijatelné pouze ve fázi eskalace dávky kohorty s rakovinou prsu);
3. Fáze eskalace dávky jediného činidla ve fázi Ib: Lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory, včetně, ale bez omezení, triple negativní rakoviny prsu, kolorektálního karcinomu a uroepiteliálního karcinomu, které byly diagnostikovány histologickým nebo cytologickým potvrzením patologie a selhaly standardní terapie nebo pro které není k dispozici standardní léčebný režim nebo pro které není standardní terapie v této fázi vhodná;

Fáze Ib Fáze eskalace kombinované dávky:

1. Kombinace exemestanu pro kohortu A (rakovina prsu):

   Perimenopauzální, premenopauzální a postmenopauzální ženy s karcinomem prsu potvrzeným histopatologií nebo cytologickou patologií jako pozitivní na estrogenový receptor (ER), negativní nebo pozitivní na progesteronový receptor (PgR) a ne-HER2-pozitivní (včetně HER2-negativní a nízké -vyjadřující populace); Progrese nebo recidiva po alespoň 1 linii předchozí endokrinní terapie (ať už v pokročilém stadiu, při vzniku metastáz nebo s neoadjuvantní chemoterapií) a předchozí dostupnosti ne více než 1 linie chemoterapie (poznámka: pokud byla předchozí endokrinní terapie adjuvantní u exemestanu musí být interval bez onemocnění po vysazení exemestanu >12 měsíců); Nevhodné pro chirurgickou resekční terapii; Definice menopauzy podléhá jedné z následujících podmínek: a) předchozí bilaterální ooforektomie; b) 60 let a více; c) mladší 60 let, neužívající chemoterapii, tamoxifen, toremifen nebo ovariální supresní terapii během jednoho roku před zařazením do studie, který byl přirozeně v menopauze déle než 12 měsíců a jehož sérový folikuly stimulující hormon a estradiol jsou na úrovni postmenopauzální hladiny; d) mladší 60 let, která podstupuje léčbu tamoxifenem, moxifenem nebo toremifenem a hladiny folikuly stimulujícího hormonu a estradiolu v séru jsou v postmenopauzálním rozmezí po dvě po sobě jdoucí období; E). Nesplnění výše uvedených kritérií se považuje za období v premenopauzálním nebo perimenopauzálním období a ženy budou muset splnit následující kritéria: zahájení podávání agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), jako je goserelin, leuprolid atd. , alespoň 28 ± 2 před prvním podáním studovaného léku (způsobilost pro hormonální hladinu bude vyžadována u těch, kteří užívali agonistu LHRH po dobu ≥ 21 dnů a < 26 dnů před prvním podáním studovaného léčiva) a subjekt vyžaduje nepřetržité používání této třídy léků po dobu trvání studijní léčby;

2. Kombinace tirilizumabu pro léčbu kohorty B (solidní nádory):

Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím solidním nádorem, kteří mají cytologicky nebo histologicky potvrzenou diagnózu a selhala u nich standardní léčba, nebo pro něž neexistuje standardní terapeutický režim, nebo pro něž není standardní léčba v této fázi vhodná, jak je definováno selháním standardní terapie pro každý typ nádoru níže:

Nemalobuněčný karcinom plic: (1) pacienti s metastatickou mutací bez řidiče: progrese nebo recidiva onemocnění po alespoň léčbě druhé linie (včetně chemoterapie obsahující platinu); (2) pacienti, jejichž nádory mají řidičské mutace, jako je EGFR, ROS1, ALK atd., by měli dostat neúspěšnou cílenou terapii proti těmto mutacím a poté alespoň po léčbě druhé linie (včetně chemoterapie obsahující platinu) progresi onemocnění, resp. opakování; Malobuněčný karcinom plic: progrese nebo recidiva onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí terapie; Kolorektální karcinom: progrese nebo recidiva onemocnění po nejméně dvou liniích předchozí terapie (standardní režimy chemoterapie zahrnují fluorouracil nebo jeho deriváty, oxaliplatinu a irinotekan, inhibitory BRAF u pacientů s mutací BRAF V600E a léčbu PD-1/PD-L1 pro ti, kteří splňují kritéria MSI-H/dMMR). (léčba); Spinocelulární karcinom hlavy a krku: progrese nebo recidiva onemocnění po nejméně dvou liniích předchozí terapie, včetně chemoterapie obsahující platinu; Uroepiteliální karcinom: progrese nebo recidiva onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí terapie (doporučené režimy zahrnují terapii PD-1/PD-L1, chemoterapeutické režimy obsahující platinu, režimy chemoterapie na bázi paklitaxelu, vediclizumab a vinkristin a erdatinib byl použit u pacientů s mutacemi FGFR2/3); Rakovina jícnu: progrese nebo recidiva onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí terapie, včetně chemoterapie obsahující platinu; rakovina děložního čípku: progrese nebo recidiva onemocnění po nejméně dvou liniích předchozí terapie (včetně chemoterapie obsahující platinu; pacienti splňující kritéria pro pozitivitu PD-L1 nebo TMB-H nebo MSI-H/dMMR musí být léčeni PD-1 /PD-L1) Hepatocelulární karcinom: Progrese nebo recidiva onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí terapie; Karcinom ledvin: progrese nebo recidiva onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí terapie;

Fáze IIa Fáze expanze dávky:

Požadavky na typ nádoru a biomarkery nádorové tkáně pro každou expanzní kohortu zařazenou do fáze IIa budou založeny na datech fáze Ib a diskuzi SMC pro další rozhodování; 4. ECOG ≤ 1 bod; 5. očekávané přežití ≥ 12 týdnů; 6. úrovně funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l;
3. počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l;
4. sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce);
5. celkový bilirubin v séru (TBil) ≤ 1,5 x ULN, umožňující TBil > 1,5 x ULN, ale přímý bilirubin (DBil) < ULN u subjektů s jaterními metastázami nebo GILBERT syndromem; a AST a ALT ≤ 2,5 x ULN, umožňující AST/ALT ≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami nebo GILBERTovým syndromem; 7. ti, kteří souhlasí s účastí na této studii a podepíší formulář informovaného souhlasu; 8. remise všech akutních toxicit z předchozí protinádorové terapie nebo chirurgického zákroku na výchozí závažnost nebo NCI-CTCAE verze 5.0 ≤ 1. stupeň (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které podle zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko pro pacienta).

Kritéria vyloučení:

1. známá závažná alergie na studovaný lék, kombinovaný lék nebo kteroukoli z jeho pomocných látek (hydroxypropyl betacyklodextrin, arginin, glukosamin, mannitol);
2. současná nebo předchozí jiná malignita (kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku), pokud nebyla léčena radikálně a s průkazem metastázy bez recidivy během posledních 5 let;
3. symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo asymptomatické metastázy CNS vyžadující steroidní terapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku. Subjekty s karcinomatózní meningitidou nebo rozšířením molluscum contagiosum;
4. poslední systémová antineoplastická léčba (chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie, terapie biologickými látkami atd.) do 4 týdnů před prvním podáním PM s následujícími podmínkami: nitrosomočoviny (např. karmustin, lomustin atd.) nebo mitomycin C do 6. týdny před prvním podáním studovaného léčiva; perorální fluorouracil, léčiva cílená na malé molekuly během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva nebo během 2 týdnů před prvním podáním známého léčiva během 5 poločasů (podle toho, co je delší); lokální paliativní radioterapie během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku; konečné podání endokrinní terapie během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku; a příjem bylinné nebo patentované čínské medicíny s protinádorovou indikací během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku;
5. pacientů, kteří dříve užívali inhibitor HDAC;
6. pacienti s předchozí terapií exemestanem nejsou způsobilí pro zařazení do kohorty kombinované léčby exemestanem, ale mohou být zahrnuti, pokud má pacientka po adjuvantní léčbě exemestanem interval bez onemocnění > 12 měsíců;

7. pacienti dříve léčení protilátkami anti-PD-1/PD-L1 nejsou způsobilí pro zařazení do kohorty kombinované léčby tirilizumabem, pokud pacient neměl po léčbě v pokročilé/metastatické fázi předchozí přínos*, pak je zařazení povoleno;

   • Přínos po terapii protilátkami anti-PD-1/PD-L1 je definován jako splnění některé z následujících podmínek:

     1. Nejlepší účinnost CR nebo PR hodnocená zobrazením po podání anti-PD-1/PD-L1 protilátkové terapie samotné nebo v kombinaci s cílenými/jinými imunologickými činidly;
     2. Léčba protilátkou anti-PD-1/PD-L1 v kombinaci s chemoterapií bez zobrazení progrese onemocnění během ≤ 6 měsíců léčby.
8. ti, kteří měli závažnou infekci během 4 týdnů před prvním podáním PM, nebo kteří měli aktivní infekci vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotickou léčbu během předchozích 2 týdnů;
9. příjem krevních transfuzí, rekombinantního lidského trombopoetinu, rekombinantního lidského interleukinu-11, erytropoetinu a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva;
10. rakovina prsu: symptomatické, pokročilé pacientky, které diseminovaly do vnitřností a jsou v krátkodobém riziku život ohrožujících komplikací (pacientky s viscerálními krizemi), pacientky se zánětlivým karcinomem prsu;
11. předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody stupně ≥3 na imunoterapii nejsou způsobilé pro zařazení do kohorty kombinované léčby tirilizumabem;
12. pacienti s aktivním nebo již existujícím autoimunitním onemocněním s potenciálem pro relaps (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.) nejsou způsobilí pro zařazení do kohorty co-tirilizumab; povoleni jsou tito pacienti: pacienti s diabetes mellitus I. typu a pacienti s autoimunitní tyreoiditidou, kteří mohou být vhodní pro alternativní léčbu;
13. Pacienti, kteří dostávali systémově podávané kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před první dávkou PM, nejsou způsobilí k zařazení do kohorty léčby co-tirilizumabem; s výjimkou následujících: léčba topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními a inhalačními kortikosteroidy a krátkodobé profylaktické použití kortikosteroidů, např. použití kontrastních látek.
14. máte nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně: (1) městnavého srdečního selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou PM nebo přítomnosti arytmie vyžadující léčba, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % při screeningu; (2) Primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neurčená kardiomyopatie); (3) Fáze screeningu symptomatické koronární srdeční choroby vyžadující farmakologickou léčbu; (4) Anamnéza klinicky významného prodloužení QTcF intervalu nebo průměrného korigovaného QT intervalu (QTc) >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy) na 3 elektrokardiogramech (EKG) intervalu QTcF během období screeningu (opakované testování je a 3 průměrné korigované hodnoty se berou pouze v případě, že první EKG naznačuje, že QTc je >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy)). (pouze první EKG naznačující QTc >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy) je třeba znovu otestovat a zprůměrovat přes 3 korekce); anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo potvrzená rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo současné užívání antiarytmických léků nebo implantace defibrilačních přístrojů pro léčbu komorových arytmií; (5) Cévní mozková příhoda (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu, tranzitorní ischemické ataky atd.) během 6 měsíců před první dávkou PM; (6) Nedostatečná kontrola krevního tlaku během období screeningu (ať už na antihypertenzní medikaci nebo ne): systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg; (7) Jiná kardiovaskulární onemocnění, která zkoušející považuje za nevhodná pro zařazení.
15. Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou interferovat s působením léků prodlužujících QTc (např. hypokalcémie <1,0 mmol/l, hypokalémie <spodní mez normálu, hypomagnezémie <0,5 mmol/l), ale opakované testování po intervenční terapii je povoleno;
16. současná nebo minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění jakékoli závažnosti a/nebo vážně narušená funkce plic;
17. přítomnost třetí intersticiální tekutiny (např. pleurální tekutina a ascites), kterou nelze kontrolovat drenáží nebo jinými prostředky;
18. velké chirurgické zákroky vyžadující celkovou anestezii nebo nestažené z jiných klinických studií během 4 týdnů před první dávkou PM; chirurgické zákroky vyžadující lokální/epidurální anestezii, ze kterých se pacient nezotavil (s výjimkou tkáňové biopsie) do 2 týdnů před zařazením;
19. klinicky významné aktivní infekce následujících, včetně hepatitidy B (HBV) a hepatitidy C (HCV). Aktivní hepatitida B byla definována jako jedinci, kteří byli HBsAg-pozitivní nebo HBcAb-pozitivní s HBV-DNA nad spodní hranicí detekce (tj. horní hranicí normálních hodnot na testovacím oddělení každého studijního centra), kteří dosáhli HBV-DNA negativita po antivirové léčbě, kteří dostávali antivirotika po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou medikace a kteří byli ochotni pokračovat v léčbě virem hepatitidy B po dobu trvání studie, se mohli do studie zapsat a aktivní hepatitida C byla definována jako pozitivita protilátek HCV a HCV-RNA nad spodní hranicí detekce (horní hranicí normy). Pozitivní protilátka proti spirochétě syfilis (TP-Ab) a pozitivní titr nespecifických protilátek proti syfilis (RPR);
20. anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), nebo jiné získané, vrozené imunodeficitní onemocnění, nebo anamnéza transplantace orgánů;
21. účast v jiné intervenční klinické studii během 4 týdnů před zařazením;
22. pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo které nejsou schopny zajistit užívání antikoncepce během období studie a alespoň 6 měsíců po poslední léčbě poystatem
23. jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo abnormální laboratorní testy, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo zvýšit riziko spojené s podáváním studovaného léku nebo interferovat s výsledky studie, a další stavy, které v názoru zkoušejícího, činí pacienta nevhodným pro účast v této studii.