Kliininen tutkimus Puesta-mesylaatista injektiota varten potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. ikä: ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta sukupuolesta riippumatta;
2. vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1:n mukainen leesio seulontavaiheessa (ei-mitattavissa olevat leesiot, joissa on yksinkertaisia ​​luumetastaaseja, ovat hyväksyttäviä rintasyöpäkohortin annoksen korotusvaiheessa);
3. yhden aineen annoksen eskalaatiovaihe faasissa Ib: Paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, paksusuolensyöpä ja uroepiteliaalinen syöpä, jotka on diagnosoitu patologian histologisella tai sytologisella vahvistuksella ja jotka ovat epäonnistuneet tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole saatavilla tavanomaista hoito-ohjelmaa tai jolle standardihoito ei ole sopiva tässä vaiheessa;

Vaihe Ib Yhdistelmäannoksen korotusvaihe:

1. Eksemestaanin yhdistelmähoito kohorttiin A (rintasyöpä):

   Perimenopausaalisilla, premenopausaalisilla ja postmenopausaalisilla naisilla, joilla on rintasyöpä, jonka histopatologia tai sytologinen patologia on vahvistanut estrogeenireseptori (ER) -positiivisen, progesteronireseptorin (PgR) negatiivisen tai -positiivisen ja ei-HER2-positiivisen (mukaan lukien HER2-negatiivinen ja matala). -populaatioiden ilmaiseminen); Eteneminen tai uusiutuminen vähintään yhden aikaisemman endokriinisen hoidon jälkeen (joko pitkälle edenneessä vaiheessa, metastaasien taustalla tai neoadjuvanttikemoterapian yhteydessä) ja enintään yhden kemoterapiasarjan aiemman saatavuuden jälkeen (huomaa: jos aiempi endokriininen hoito oli adjuvanttia eksemestaaniin taudista vapaan ajanjakson eksemestaanin lopettamisen jälkeen on oltava >12 kuukautta); Ei sovellu kirurgiseen resektiohoitoon; Vaihdevuodet määritellään jommallakummalla seuraavista ehdoista: a) aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto; b) 60 vuotta täyttänyt; c) alle 60-vuotias, ei saa kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen estohoitoa vuoden aikana ennen ilmoittautumista, joka on ollut luonnollisesti vaihdevuodet yli 12 kuukautta ja jonka seerumin follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli ovat postmenopausaaliset tasot; d) alle 60-vuotias, joka saa tamoksifeenimoksifeeni- tai toremifeenihoitoa ja seerumin follikkelia stimuloivan hormonin ja estradiolitasot ovat postmenopausaalisilla kahdella peräkkäisellä jaksolla; e). Jos edellä mainitut kriteerit eivät täyty, katsotaan tapahtuvan premenopausaalisella tai perimenopausaalisella kaudella, ja naishenkilöiden tulee täyttää seuraavat kriteerit: luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistin, kuten gosereliinin, leuprolidin jne., aloitus. , vähintään 28 ± 2 ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa (hormonitason kelpoisuus vaaditaan niiltä, ​​jotka ovat saaneet LHRH-agonistia ≥ 21 päivää ja < 26 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa), ja koehenkilö vaatii tämän lääkeluokan käytön jatkamista tutkimushoidon ajan;

2. Tirilitsumabi-yhdistelmä kohortin B (kiinteät kasvaimet) hoitoon:

Potilaat, joilla on paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, joilla on sytologisesti tai histologisesti vahvistettu diagnoosi ja joiden standardihoito on epäonnistunut tai joille ei ole olemassa standardihoito-ohjelmaa tai joille standardihoito ei ole sopiva tässä vaiheessa, kuten normaalihoidon epäonnistumisen määrittelee kullekin kasvaintyypille alla:

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: (1) potilaat, joilla on etäpesäkkeitä aiheuttava mutaatio: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään toisen linjan hoidon jälkeen (mukaan lukien platinaa sisältävä kemoterapia); (2) potilaiden, joiden kasvaimissa on kuljettajamutaatioita, kuten EGFR, ROS1, ALK jne., olisi pitänyt saada epäonnistunut kohdennettu hoito näitä mutaatioita vastaan ​​ja sitten vähintään toisen linjan hoidon (mukaan lukien platinaa sisältävä kemoterapia) jälkeen taudin eteneminen tai toistuminen; Pienisoluinen keuhkosyöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen; Kolorektaalisyöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoitojakson jälkeen (saatavia tavanomaisia ​​kemoterapiahoitoja ovat fluorourasiili tai sen johdannaiset, oksaliplatiini ja irinotekaani, BRAF-estäjät potilaille, joilla on BRAF V600E -mutaatio, ja PD-1/PD-L1-hoito jotka täyttävät MSI-H/dMMR-kriteerit). (hoito); Pään ja kaulan okasolusyöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen, mukaan lukien platinaa sisältävä kemoterapia; Uroepiteelisyövän syöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen (ohjeen mukaan suositeltuja hoito-ohjelmia ovat PD-1/PD-L1-hoito, platinaa sisältävät kemoterapia-ohjelmat, paklitakselipohjaiset kemoterapia-ohjelmat, vediklitsumabi ja vinkristiinib, ja potilailla, joilla on FGFR2/3-mutaatioita); Ruokatorven syöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen, mukaan lukien platinaa sisältävä kemoterapia; kohdunkaulan syöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen (mukaan lukien platinaa sisältävä kemoterapia; potilaiden, jotka täyttävät PD-L1-positiivisuuden tai TMB-H- tai MSI-H/dMMR-kriteerit, on oltava hoidettu PD-1:llä /PD-L1) Hepatosellulaarinen syöpä: sairauden eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen; Munuaissolusyöpä: taudin eteneminen tai uusiutuminen vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen;

Vaihe IIa Annoksen laajennusvaihe:

Kasvaintyypin ja kasvainkudoksen biomarkkerivaatimukset kullekin vaiheeseen IIa ilmoittautuneelle laajennuskohortille perustuvat vaiheen Ib tietoihin ja SMC-keskusteluun myöhempää päätöksentekoa varten; 4. ECOG ≤ 1 piste; 5. odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa; 6. elinten toimintatasojen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
2. Hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/l;
3. Verihiutalemäärä (PLT) ≥100×109/l;
4. seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan);
5. seerumin kokonaisbilirubiini (TBil) ≤ 1,5 x ULN, mikä mahdollistaa TBil:n > 1,5 x ULN, mutta suoran bilirubiinin (DBil) < ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja tai GILBERT-oireyhtymä; ja AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN, mikä mahdollistaa AST/ALT ≤ 5 x ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja tai GILBERT-oireyhtymä; 7. ne, jotka suostuvat osallistumaan tähän tutkimukseen ja allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen; 8. kaikkien akuuttien toksisuuksien remissio aikaisemmasta syöpähoidosta tai leikkauksesta lähtötilanteen vaikeusasteeseen tai NCI-CTCAE-versioon 5.0 ≤ asteeseen 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joiden tutkija ei katso aiheuttavan turvallisuusriskiä potilaalle).

Poissulkemiskriteerit:

1. tunnettu vakava allergia tutkimuslääkkeelle, yhdistelmälääkkeelle tai jollekin sen apuaineista (hydroksipropyylibetasyklodekstriini, arginiini, glukosamiini, mannitoli);
2. nykyinen tai aiempi muu pahanlaatuinen syöpä (paitsi asianmukaisesti hoidettu ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä), ellei sitä ole hoidettu radikaalisti ja jos etäpesäkkeitä ei ole uusiutunut viimeisen viiden vuoden aikana;
3. oireelliset keskushermostoetäpesäkkeet tai oireettomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka vaativat steroidihoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai molluscum contagiosum leviäminen;
4. viimeinen systeeminen antineoplastinen hoito (kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia, biologisten aineiden hoito jne.) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä PM-antoa seuraavin ehdoin: nitrosoureat (esim. karmustiini, lomustiini jne.) tai mitomysiini C 6:n sisällä viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; suun kautta otettavat fluorourasiilit, pienimolekyyliset lääkkeet 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai 2 viikon sisällä ennen tunnetun lääkkeen ensimmäistä antoa 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi); paikallinen palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; endokriinisen hoidon viimeinen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; ja kasviperäisen tai alkuperäisen kiinalaisen lääketieteen vastaanottaminen kasvaimia estävällä indikaatiolla 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa;
5. potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin HDAC-estäjää;
6. potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa eksemestaanihoitoa, eivät ole oikeutettuja osallistumaan eksemestaanin yhdistelmähoitoon, mutta heidät voidaan ottaa mukaan, jos potilaan taudista vapaa DFI on yli 12 kuukautta eksemestaaniadjuvanttihoidon jälkeen;

7. potilaat, joita on aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineilla, eivät ole kelvollisia osallistumaan tirilitsumabiyhdistelmähoitoon, ellei potilaalla ole ollut aiempaa hyötyä edenneen/metastaattisen vaiheen* hoidosta, jolloin mukaan ottaminen on sallittua;

   • Anti-PD-1/PD-L1-vasta-ainehoidon jälkeinen hyöty määritellään täyttävän jokin seuraavista:

     1. Paras CR:n tai PR:n tehokkuus kuvantamalla arvioituna anti-PD-1/PD-L1-vasta-ainehoidon jälkeen yksinään tai yhdessä kohdennettujen/muiden immunologisten aineiden kanssa;
     2. Hoito anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineella yhdessä kemoterapian kanssa ilman kuvantamisnäyttöä taudin etenemisestä ≤ 6 kuukauden kuluessa hoidosta.
8. henkilöt, joilla on ollut vakava infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä PM-antoa tai joilla on ollut aktiivinen infektio, joka vaatii suun kautta tai suonensisäistä antibioottihoitoa viimeisten 2 viikon aikana;
9. verensiirrot, ihmisen rekombinantti trombopoietiini, rekombinantti ihmisen interleukiini-11, erytropoietiini ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
10. rintasyöpä: oireiset, pitkälle edenneet potilaat, jotka ovat levinneet sisäelimiin ja joilla on lyhytaikainen hengenvaarallisten komplikaatioiden riski (potilaat, joilla on sisäelinten kriisejä), potilaat, joilla on tulehduksellinen rintasyöpä;
11. aiempia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, joiden luokka on ≥ 3 immunoterapian aikana, ei voida ottaa mukaan tirilitsumabiyhdistelmähoitoon;
12. potilaat, joilla on aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (esim. systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, vaskuliitti jne.), eivät ole kelvollisia osallistumaan ko-tirilitsumabin kohorttiin; seuraavat potilaat ovat sallittuja: tyypin I diabetes mellitus -potilaat ja potilaat, joilla on autoimmuuninen kilpirauhastulehdus ja jotka saattavat olla kelvollisia vaihtoehtoiseen hoitoon;
13. Potilaat, jotka ovat saaneet systeemisesti annettuja kortikosteroideja (prednisonia > 10 mg/vrk tai vastaavaa) tai muita immunosuppressiivisia aineita 14 päivän aikana ennen ensimmäistä PM-annosta, eivät ole oikeutettuja yhteistirilitsumabihoidon kohorttiin. lukuun ottamatta seuraavia: hoito paikallisilla, oftalmistisilla, nivelensisäisillä, intranasaalisilla ja inhaloitavilla kortikosteroideilla ja lyhytaikainen kortikosteroidien profylaktinen käyttö, esim. varjoaineiden käyttöä.
14. sinulla on hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien: (1) New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä PM-annosta tai rytmihäiriö, joka vaatii hoito, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % seulonnassa; (2) Primaarinen kardiomyopatia (esim. laajentuva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, määrittelemätön kardiomyopatia); (3) seulontavaiheen oireinen sepelvaltimotauti, joka vaatii farmakologista hoitoa; (4) Anamneesissa kliinisesti merkittävä QTcF-ajan pidentyminen tai keskimääräinen korjattu QT-aika (QTc) >450 ms (miehet) tai >470 ms (naiset) 3 EKG:ssä QTcF-välistä seulontajakson aikana (uudelleentestaus on 3 keskimääräistä korjattua arvoa otetaan vain, jos ensimmäinen EKG viittaa siihen, että QTc on > 450 ms (miehet) tai > 470 ms (naiset)). (vain ensimmäinen EKG, joka viittaa QTc:hen > 450 ms (miehet) tai > 470 ms (naiset), on testattava uudelleen ja laskettava 3 korjauksen keskiarvo); pitkä QT-oireyhtymä tai vahvistettu suvussa pitkä QT-oireyhtymä; anamneesissa kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai nykyinen rytmihäiriölääkkeiden käyttö tai defibrillointilaitteiden istutus kammiorytmihäiriöiden hoitoon; (5) Aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien aivoverenvuoto, aivoinfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus jne.) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä PM-annosta; (6) Riittämätön verenpaineen hallinta seulontajakson aikana (riippumatta siitä, käytätkö verenpainetta alentavaa lääkitystä tai ei): systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg; (7) Muut sydän- ja verisuonisairaudet, jotka tutkija on katsonut sopimattomiksi tutkimukseen.
15. Hallitsemattomat elektrolyyttihäiriöt, jotka voivat häiritä QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden vaikutusta (esim. hypokalsemia <1,0 mmol/L, hypokalemia <normaalin alaraja, hypomagnesemia <0,5 mmol/L), mutta uusintatestaus interventiohoidon jälkeen on sallittua;
16. nykyinen tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus, jolla on vaikeusaste ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta;
17. kolmannen interstitiaalisen nesteen (esim. keuhkopussin neste ja askites) läsnäolo, jota ei voida hallita tyhjennyksellä tai muilla keinoilla;
18. suuret kirurgiset toimenpiteet, jotka vaativat yleisanestesia tai joita ei ole poistettu muista kliinisistä tutkimuksista 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä PM-annosta; paikallispuudutusta/epiduraalipuudutusta vaativat kirurgiset toimenpiteet, joista potilas ei ole toipunut (lukuun ottamatta kudosbiopsiaa) 2 viikon kuluessa ennen ilmoittautumista;
19. kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, johon kuuluvat hepatiitti B (HBV) ja hepatiitti C (HCV). Aktiivinen hepatiitti B määriteltiin henkilöiksi, jotka olivat HBsAg- tai HBcAb-positiivisia ja HBV-DNA ylitti havaitsemisrajan alarajan (eli normaaliarvojen ylärajan kunkin tutkimuskeskuksen testausosastolla), jotka saavuttivat HBV-DNA:n. antiviraalisen hoidon jälkeiset negatiivisuudet, jotka saivat viruslääkkeitä vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä lääkeannosta ja jotka olivat halukkaita jatkamaan anti-hepatiitti B -viruksen hoitoa tutkimuksen ajan, saivat ilmoittautua tutkimukseen ja aktiivinen C-hepatiitti määriteltiin HCV-vasta-ainepositiivisuudeksi ja HCV-RNA:ksi havaitsemisen alarajan (normaalin ylärajan) yläpuolella. Positiivinen kupan spirokeettivasta-aine (TP-Ab) ja positiivinen kupan epäspesifinen vasta-ainetiitteri (RPR);
20. anamneesissa immuunikato, mukaan lukien positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineille, tai muu hankittu, synnynnäinen immuunipuutossairaus, tai aiemmin tehty elinsiirto;
21. osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
22. naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka eivät pysty varmistamaan ehkäisyn käyttöä tutkimusjakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen poystat-hoidon jälkeen
23. muut vakavat akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai epänormaalit laboratoriotutkimukset, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai lisätä tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimuksen tuloksia, ja muut tilat, jotka tutkijan mielipiteen perusteella tehdä potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.