Un estudio clínico de mesilato de puesta para inyección en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. edad: ≥18 años y ≤75 años, independientemente del sexo;
2. al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1 en la fase de detección (las lesiones no medibles con metástasis óseas simples solo son aceptables en la fase de aumento de dosis de la cohorte de cáncer de mama);
3. Fase de aumento de dosis de agente único en la Fase Ib: Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, incluidos, entre otros, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal y carcinoma uroepitelial, que han sido diagnosticados mediante confirmación histológica o citológica de la patología y han fracasado. terapia estándar, o para la cual no existe un régimen de tratamiento estándar disponible o para la cual la terapia estándar no es apropiada en esta etapa;

Fase Ib Fase de aumento de dosis combinada:

1. Exemestano combinado para la cohorte A (cáncer de mama):

   Mujeres perimenopáusicas, premenopáusicas y posmenopáusicas con cáncer de mama confirmado mediante histopatología o patología citológica como receptor de estrógeno (RE) positivo, receptor de progesterona (PgR) negativo o positivo y no HER2 positivo (incluidos HER2 negativo y bajo). -poblaciones que expresan); Progresión o recurrencia después de al menos 1 línea de terapia endocrina previa (ya sea en etapa avanzada, en caso de metástasis o con quimioterapia neoadyuvante) y disponibilidad previa de no más de 1 línea de quimioterapia (nota: si la terapia endocrina previa fue adyuvante a exemestano, el intervalo libre de enfermedad después de la interrupción del exemestano debe ser >12 meses); No apto para terapia de resección quirúrgica; La definición de menopausia está sujeta a una de las siguientes condiciones: a) ooforectomía bilateral previa; b) 60 años y más; c) menor de 60 años de edad, que no haya recibido quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o terapia de supresión ovárica dentro del año anterior a la inscripción, que haya sido menopáusica natural durante más de 12 meses y cuya hormona foliculoestimulante y estradiol en suero estén en niveles posmenopáusicos; d) menor de 60 años, que esté en tratamiento con tamoxifeno, moxifeno o toremifeno, y los niveles séricos de hormona folículo estimulante y estradiol se encuentren en el rango posmenopáusico durante dos períodos consecutivos; mi). El incumplimiento de los criterios anteriores se considera en el período premenopáusico o perimenopáusico, y las mujeres deberán cumplir los siguientes criterios: inicio de un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), como goserelina, leuprolida, etc. , al menos 28 ± 2 antes de la primera administración del fármaco del estudio (se requerirá la elegibilidad del nivel hormonal para aquellos que hayan estado tomando un agonista de LHRH durante ≥ 21 días y < 26 días antes de la primera administración del fármaco del estudio), y el sujeto requiere el uso continuo de esta clase de medicamento durante la duración del tratamiento del estudio;

2. Combinación de tirilizumab para el tratamiento de la cohorte B (tumores sólidos):

Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que tienen un diagnóstico confirmado citológica o histológicamente y han fracasado con la terapia estándar, o para quienes no existe un régimen terapéutico estándar, o para quienes la terapia estándar no es apropiada en esta etapa, según se define como fracaso de la terapia estándar. para cada tipo de tumor a continuación:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: (1) pacientes con mutación metastásica sin conductor: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia que contiene platino); (2) los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones impulsoras como EGFR, ROS1, ALK, etc., deberían haber recibido una terapia dirigida fallida contra estas mutaciones y luego, después de al menos un tratamiento de segunda línea (incluida la quimioterapia que contiene platino), la enfermedad progresa o reaparición; Cáncer de pulmón de células pequeñas: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa; Cáncer colorrectal: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa (los regímenes de quimioterapia estándar recibidos incluyen fluorouracilo o sus derivados, oxaliplatino e irinotecán, inhibidores de BRAF para pacientes con mutación BRAF V600E y terapia PD-1/PD-L1 para aquellos que cumplen con los criterios MSI-H/dMMR). (tratamiento); Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa, incluida la quimioterapia que contiene platino; Carcinoma uroepitelial: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de tratamiento previo (los regímenes recomendados por las guías incluyen el tratamiento PD-1/PD-L1, regímenes de quimioterapia que contienen platino, regímenes de quimioterapia basados ​​en paclitaxel, vediclizumab y vincristina, y erdatinib tiene utilizado en pacientes con mutaciones FGFR2/3); Cáncer de esófago: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa, incluida la quimioterapia que contiene platino; cáncer de cuello uterino: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa (incluida la quimioterapia que contiene platino; los pacientes que cumplen los criterios de positividad para PD-L1 o TMB-H o MSI-H/dMMR deben haber sido tratados con PD-1 /PD-L1) Carcinoma hepatocelular: Progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa; Carcinoma de células renales: progresión o recurrencia de la enfermedad después de al menos dos líneas de terapia previa;

Fase IIa Fase de expansión de dosis:

Los requisitos de tipo de tumor y biomarcadores de tejido tumoral para cada cohorte de expansión inscrita en la Fase IIa se basarán en los datos de la Fase Ib y la discusión del SMC para una mayor toma de decisiones; 4. ECOG ≤ 1 punto; 5. supervivencia esperada ≥ 12 semanas; 6. Los niveles de función de los órganos deberán cumplir los siguientes requisitos:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l;
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
4. creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault);
5. bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5 x LSN, lo que permite TBil > 1,5 x LSN pero bilirrubina directa (DBil) <LSN para sujetos con metástasis hepáticas o síndrome de GILBERT; y AST y ALT ≤ 2,5 x LSN, lo que permite AST/ALT ≤ 5 x LSN para sujetos con metástasis hepáticas o síndrome de GILBERT; 7. quienes aceptan participar en este estudio y firman el formulario de consentimiento informado; 8. remisión de todas las toxicidades agudas de una terapia o cirugía previa contra el cáncer hasta la gravedad inicial o NCI-CTCAE versión 5.0 ≤ Grado 1 (con la excepción de alopecia u otras toxicidades que el investigador considere que no representan ningún riesgo para la seguridad del paciente).

Criterio de exclusión:

1. una alergia grave conocida al fármaco del estudio, al fármaco combinado o cualquiera de sus excipientes (hidroxipropil betaciclodextrina, arginina, glucosamina, manitol);
2. otra neoplasia maligna actual o previa (excepto carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino) a menos que se trate radicalmente y con evidencia de metástasis sin recurrencia en los últimos 5 años;
3. metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis asintomáticas del SNC que requieren terapia con esteroides dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos con meningitis carcinomatosa o molusco contagioso se propagan;
4. última terapia antineoplásica sistémica (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia con agentes biológicos, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de PM, con las siguientes estipulaciones: nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomustina, etc.) o mitomicina C dentro de las 6 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio; fluorouracilo oral, fármacos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de un fármaco conocido dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más largo); radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; administración final de terapia endocrina dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; y recepción de medicina china a base de hierbas o patentada con indicación antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
5. pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de HDAC;
6. los pacientes con tratamiento previo con exemestano no son elegibles para la inscripción en la cohorte de tratamiento combinado con exemestano, pero se les permite incluirlos si el paciente tiene un intervalo libre de enfermedad DFI de >12 meses después del tratamiento adyuvante con exemestano;

7. los pacientes previamente tratados con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 no son elegibles para inscribirse en la cohorte de tratamiento combinado con tirilizumab, a menos que el paciente haya tenido un beneficio previo después del tratamiento en la fase avanzada/metastásica*, entonces se permite la inclusión;

   • El beneficio después de la terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 se define como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes:

     1. Mejor eficacia de CR o PR según lo evaluado mediante imágenes después de recibir terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 solos o en combinación con agentes inmunológicos dirigidos/otros;
     2. Tratamiento con anticuerpo anti-PD-1/PD-L1 en combinación con quimioterapia sin evidencia por imágenes de progresión de la enfermedad dentro de ≤ 6 meses de tratamiento.
8. aquellos que hayan tenido una infección grave en las 4 semanas anteriores a la primera administración de PM, o que hayan tenido una infección activa que haya requerido terapia con antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores;
9. recibir transfusiones de sangre, trombopoyetina humana recombinante, interleucina-11 humana recombinante, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
10. cáncer de mama: pacientes sintomáticos, avanzados que se han diseminado a las vísceras y tienen riesgo a corto plazo de complicaciones potencialmente mortales (pacientes con crisis viscerales), pacientes con cáncer de mama inflamatorio;
11. los eventos adversos previos relacionados con el sistema inmunitario de grado ≥3 con inmunoterapia no son elegibles para la inscripción en la cohorte de tratamiento combinado con tirilizumab;
12. los pacientes con enfermedad autoinmune activa o preexistente con potencial de recaída (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.) no son elegibles para inscribirse en la cohorte de cotirilizumab; se permiten los siguientes pacientes: pacientes con diabetes mellitus tipo I y pacientes con tiroiditis autoinmune que pueden ser elegibles para una terapia alternativa;
13. Los pacientes que hayan recibido corticosteroides administrados por vía sistémica (prednisona > 10 mg/día o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de PM no son elegibles para inscribirse en la cohorte de terapia con cotirilizumab; excepto lo siguiente: tratamiento con corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados, y uso profiláctico a corto plazo de corticosteroides, p. uso de medios de contraste.
14. tiene una enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye: (1) insuficiencia cardíaca congestiva Clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de PM, o la presencia de una arritmia que requiera tratamiento, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % en el momento del cribado; (2) Miocardiopatía primaria (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía indeterminada); (3) Enfermedad coronaria sintomática en fase de detección que requiera tratamiento farmacológico; (4) Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF o un intervalo QT medio corregido (QTc) >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) en 3 electrocardiogramas (ECG) del intervalo QTcF durante el período de selección (se recomienda volver a realizar la prueba). Se requieren y se toman 3 valores promedio corregidos solo si el primer ECG sugiere que el QTc es >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres)). (solo es necesario volver a analizar el primer ECG que sugiera un QTc >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) y promediarlo en 3 correcciones); antecedentes de síndrome de QT largo o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo; antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o uso actual de medicamentos antiarrítmicos o implantación de dispositivos de desfibrilación para el tratamiento de arritmias ventriculares; (5) Accidente cerebrovascular (incluida hemorragia cerebral, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, etc.) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de PM; (6) Control inadecuado de la presión arterial durante el período de detección (ya sea que tome o no medicación antihipertensiva): presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg; (7) Otras enfermedades cardiovasculares que el investigador considere inapropiadas para la inscripción.
15. Alteraciones electrolíticas no controladas que pueden interferir con la acción de los medicamentos que prolongan el QTc (p. ej., hipocalcemia <1,0 mmol/L, hipopotasemia <límite inferior normal, hipomagnesemia <0,5 mmol/L), pero se permite volver a realizar la prueba después de la terapia intervencionista;
16. antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente deteriorada;
17. la presencia de un tercer líquido intersticial (p. ej., líquido pleural y ascitis) que no puede controlarse mediante drenaje u otros medios;
18. procedimientos quirúrgicos mayores que requieren anestesia general o no retirados de otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de PM; procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia local/epidural de los cuales el paciente no se ha recuperado (excepto la biopsia de tejido) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
19. Infección activa clínicamente significativa de lo siguiente, incluida la hepatitis B (VHB) y la hepatitis C (VHC). La hepatitis B activa se definió como sujetos que eran HBsAg positivo o HBcAb positivo con ADN-VHB por encima del límite inferior de detección (es decir, el límite superior de los valores normales en el departamento de pruebas de cada centro de estudio), que alcanzaron el ADN-VHB. negatividad después del tratamiento antiviral, que recibieron medicamentos antivirales durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento y que estaban dispuestos a continuar siendo tratados con el virus antihepatitis B durante la duración del estudio, se les permitió inscribirse en el estudio. y la hepatitis C activa se definió como positividad de anticuerpos contra el VHC y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección (límite superior de lo normal). Anticuerpo contra espiroquetas de sífilis positivo (TP-Ab) y título de anticuerpos no específicos de sífilis (RPR) positivo;
20. antecedentes de inmunodeficiencia, incluida una prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra enfermedad de inmunodeficiencia congénita adquirida, o antecedentes de trasplante de órganos;
21. participación en otro ensayo clínico intervencionista dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
22. pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o que no pueden garantizar el uso de anticonceptivos durante el período de estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento con poystat
23. otras condiciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o pruebas de laboratorio anormales que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o aumentar el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio o interferir con los resultados del estudio, y otras condiciones que, en el opinión del investigador, hacen que el paciente no sea apto para participar en este estudio.