En klinisk studie av Puesta Mesylate for injeksjon hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. alder: ≥18 år og ≤75 år, uavhengig av kjønn;
2. minst én målbar lesjon som definert av RECIST 1.1 i screeningfasen (ikke-målbare lesjoner med enkle benmetastaser er bare akseptable i doseeskaleringsfasen av brystkreftkohorten);
3. enkeltmiddel dose-eskaleringsfase i fase Ib: Lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster, inkludert men ikke begrenset til trippel-negativ brystkreft, tykktarmskreft og uroepitelialt karsinom, som har blitt diagnostisert ved histologisk eller cytologisk bekreftelse av patologi og har mislyktes standard terapi, eller som det ikke er noe standard behandlingsregime tilgjengelig for, eller som standard terapi ikke er egnet for på dette stadiet;

Fase Ib kombinasjonsdoseopptrappingsfase:

1. Kombinasjonseksemestan for kohort A (brystkreft):

   Perimenopausale, premenopausale og postmenopausale kvinner med brystkreft bekreftet ved histopatologi eller cytologisk patologi å være østrogenreseptor (ER)-positive, progesteronreseptor (PgR)-negative eller -positive, og ikke-HER2-positive (inkludert HER2-negative og lav) -uttrykker populasjoner); Progresjon eller tilbakefall etter minst 1 linje med tidligere endokrin terapi (enten i avansert stadium, i forbindelse med metastase eller med neoadjuvant kjemoterapi), og tidligere tilgjengelighet av ikke mer enn 1 linje med kjemoterapi (merk: hvis tidligere endokrin terapi var adjuvant for exemestan må det sykdomsfrie intervallet etter seponering av exemestan være >12 måneder); Ikke egnet for kirurgisk reseksjonsbehandling; Definisjon av menopause er underlagt en av følgende betingelser: a) tidligere bilateral ooforektomi; b) 60 år og eldre; c) yngre enn 60 år, ikke på kjemoterapi, tamoksifen, toremifen eller ovariesuppresjonsterapi innen ett år før påmelding, som har vært naturlig menopausal i mer enn 12 måneder, og hvis serum follikkelstimulerende hormon og østradiol er på postmenopausale nivåer; d) yngre enn 60 år, som gjennomgår tamoxifen moxifen eller toremifen terapi, og serum follikkelstimulerende hormon og østradiol nivåer er i postmenopausal området i to påfølgende perioder; e). Unnlatelse av å oppfylle kriteriene ovenfor anses å være i premenopausal eller perimenopausal periode, og kvinnelige forsøkspersoner vil bli pålagt å oppfylle følgende kriterier: initiering av en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonist, som goserelin, leuprolid, etc. , minst 28 ± 2 før første administrasjon av studiemedikamentet (kvalifisering for hormonnivå vil være nødvendig for de som har vært på en LHRH-agonist i ≥ 21 dager og < 26 dager før første administrasjon av studiemedikamentet), og emnet krever fortsatt bruk av denne klassen med medisiner under varigheten av studiebehandlingen;

2. Kombinasjon av tirilizumab for behandling av kohort B (solide svulster):

Pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster som har en cytologisk eller histologisk bekreftet diagnose og har mislykket standardbehandling, eller som det ikke finnes et standard terapeutisk regime for, eller for hvem standardbehandling ikke er passende på dette stadiet, som definert av standard terapisvikt for hver tumortype nedenfor:

Ikke-småcellet lungekreft: (1) pasienter med metastatisk mutasjon uten driver: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst andrelinjebehandling (inkludert platinaholdig kjemoterapi); (2) pasienter hvis svulster har drivermutasjoner som EGFR, ROS1, ALK, etc., bør ha fått en mislykket målrettet behandling mot disse mutasjonene, og deretter etter minst andrelinjebehandling (inkludert platinaholdig kjemoterapi) sykdomsprogresjon eller tilbakefall; Småcellet lungekreft: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling; Kolorektal kreft: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling (standard kjemoterapiregimer mottatt inkluderer fluorouracil eller dets derivater, oksaliplatin og irinotekan, BRAF-hemmere for pasienter med BRAF V600E-mutasjon og PD-1/PD-L1-behandling for de som oppfyller MSI-H/dMMR-kriteriene). (behandling); Plateepitelkarsinom i hode og nakke: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling, inkludert platinaholdig kjemoterapi; Uroepithelialt karsinom: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling (veilednings-anbefalte regimer inkluderer PD-1/PD-L1-behandling, platinaholdige kjemoterapiregimer, paklitakselbaserte kjemoterapiregimer, vediclizumab og vincristine og erdatinib har blitt brukt hos pasienter med FGFR2/3-mutasjoner); Spiserørskreft: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling, inkludert platinaholdig kjemoterapi; livmorhalskreft: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling (inkludert platinaholdig kjemoterapi; pasienter som oppfyller kriteriene for PD-L1-positivitet eller TMB-H eller MSI-H/dMMR må ha blitt behandlet med PD-1 /PD-L1) Hepatocellulært karsinom: Sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling; Nyrecellekarsinom: sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter minst to linjer med tidligere behandling;

Fase IIa Doseutvidelsesfase:

Kravene til tumortype og biomarkør for tumorvev for hver ekspansjonskohort som er registrert i fase IIa vil være basert på fase Ib-data og SMC-diskusjon for videre beslutningstaking; 4. ECOG ≤ 1 poeng; 5. forventet overlevelse ≥ 12 uker; 6. Organfunksjonsnivåer må oppfylle følgende krav:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Blodplateantall (PLT) ≥100×109/L;
4. serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller estimert kreatininclearance ≥60 mL/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen);
5. serum totalt bilirubin (TBil) ≤ 1,5 x ULN, tillater TBil > 1,5 x ULN, men direkte bilirubin (DBil) < ULN for personer med levermetastaser eller GILBERT-syndrom; og AST og ALT ≤ 2,5 x ULN, noe som tillater AST/ALT ≤ 5 x ULN for personer med levermetastaser eller GILBERT-syndrom; 7. de som godtar å delta i denne studien og signerer skjemaet for informert samtykke; 8. remisjon av alle akutte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling eller kirurgi til baseline-alvorlighet eller NCI-CTCAE versjon 5.0 ≤ Grad 1 (med unntak av alopecia eller andre toksisiteter som etterforskeren anser ikke å utgjøre noen sikkerhetsrisiko for pasienten).

Ekskluderingskriterier:

1. en kjent alvorlig allergi mot studiemedikamentet, kombinasjonsmedisinen eller noen av dets hjelpestoffer (hydroksypropylbetacyklodekstrin, arginin, glukosamin, mannitol);
2. nåværende eller tidligere annen malignitet (unntatt adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen) med mindre behandlet radikalt og med tegn på residivfri metastaser innen de siste 5 årene;
3. symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller asymptomatiske CNS-metastaser som krever steroidbehandling innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Personer med karsinomatøs meningitt eller molluscum contagiosum spredning;
4. siste systemisk antineoplastisk terapi (kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, biologisk middelbehandling, etc.) innen 4 uker før første PM-administrasjon, med følgende krav: nitrosoureas (f.eks. karmustin, lomustin, etc.) eller mitomycin C innen 6 uker før første administrering av studiemedikamentet; oral fluorouracil, små molekylmålrettede legemidler innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet, eller innen 2 uker før første administrasjon av et kjent medikament innen 5 halveringstider (den som er lengst); lokal palliativ strålebehandling innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet; endelig administrering av endokrin terapi innen 4 uker før den første administreringen av studiemedikamentet; og mottak av urte- eller proprietær kinesisk medisin med en antitumorindikasjon innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet;
5. pasienter som har mottatt en tidligere HDAC-hemmer;
6. pasienter med tidligere exemestanbehandling er ikke kvalifisert for innrullering i kombinasjonseksemestanbehandlingskohorten, men tillates inkludert dersom pasienten har et sykdomsfritt intervall DFI på >12 måneder etter exemestanadjuvant terapi;

7. Pasienter som tidligere er behandlet med anti-PD-1/PD-L1 antistoffer er ikke kvalifisert for innrullering i kombinasjonen tirilizumab behandlingskohort, med mindre pasienten har hatt en tidligere fordel etter behandling i den avanserte/metastatiske fasen*, er inkludering tillatt;

   • Fordel etter anti-PD-1/PD-L1-antistoffbehandling er definert som å oppfylle ett av følgende:

     1. Beste effekt av CR eller PR som vurdert ved bildediagnostikk etter å ha mottatt anti-PD-1/PD-L1 antistoffterapi alene eller i kombinasjon med målrettede/andre immunologiske midler;
     2. Behandling med anti-PD-1/PD-L1 antistoff i kombinasjon med kjemoterapi uten bildediagnostikk på sykdomsprogresjon innen ≤ 6 måneder etter behandling.
8. de som har hatt en alvorlig infeksjon innen 4 uker før første administrasjon av PM, eller som har hatt en aktiv infeksjon som krever oral eller intravenøs antibiotikabehandling i løpet av de siste 2 ukene;
9. mottar blodtransfusjoner, rekombinant humant trombopoietin, rekombinant humant interleukin-11, erytropoietin og granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet;
10. brystkreft: symptomatiske, avanserte pasienter som har spredt seg til innvollene og har kortsiktig risiko for livstruende komplikasjoner (pasienter med viscerale kriser), pasienter med inflammatorisk brystkreft;
11. tidligere immunrelaterte uønskede hendelser av grad ≥3 på immunterapi er ikke kvalifisert for innrullering i kombinasjonstirilizumab-behandlingskohorten;
12. pasienter med aktiv eller allerede eksisterende autoimmun sykdom med potensial for tilbakefall (f.eks. systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt, etc.) er ikke kvalifisert for registrering i kohorten av ko-tirilizumab; følgende pasienter er tillatt: pasienter med type I diabetes mellitus og pasienter med autoimmun tyreoiditt som kan være kvalifisert for alternativ behandling;
13. Pasienter som har fått systemisk administrerte kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før den første dosen av PM er ikke kvalifisert for registrering i kohorten av ko-tirilizumab-behandling; unntatt følgende: behandling med topikale, oftalmiske, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider, og kortvarig profylaktisk bruk av kortikosteroider, f.eks. bruk av kontrastmidler.
14. har ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert: (1) New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt innen 6 måneder før den første dosen av PM, eller tilstedeværelsen av en arytmi som krever behandling, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % ved screening; (2) Primær kardiomyopati (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati); (3) Symptomatisk koronar hjertesykdom i screeningfase som krever farmakologisk behandling; (4) En historie med klinisk signifikant QTcF-intervallforlengelse eller et gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) >450 msek (menn) eller >470 msek (kvinner) på 3 elektrokardiogrammer (EKG) av QTcF-intervallet i løpet av screeningsperioden (retesting er nødvendig og 3 gjennomsnittlige korrigerte verdier tas bare hvis det første EKG antyder at QTc er >450 msek (menn) eller >470 msek (kvinner)). (bare det første EKG som antyder en QTc >450 msek (menn) eller >470 msek (kvinner) må testes på nytt og beregnes i gjennomsnitt over 3 korreksjoner); en historie med langt QT-syndrom eller en bekreftet familiehistorie med langt QT-syndrom; en historie med klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller nåværende bruk av antiarytmiske medisiner eller implantasjon av defibrilleringsenheter for behandling av ventrikulære arytmier; (5) Cerebrovaskulær ulykke (inkludert hjerneblødning, hjerneinfarkt, forbigående iskemisk anfall, etc.) innen 6 måneder før den første dosen av PM; (6) Utilstrekkelig blodtrykkskontroll i løpet av screeningsperioden (enten på antihypertensiv medisin eller ikke): systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg; (7) Andre hjerte- og karsykdommer som etterforskeren vurderer som upassende for påmelding.
15. Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser som kan forstyrre virkningen av QTc-forlengende medisiner (f.eks. hypokalsemi <1,0 mmol/L, hypokalemi <nedre normalgrense, hypomagnesemi <0,5 mmol/L), men gjentesting etter intervensjonsbehandling er tillatt;
16. nåværende eller tidligere historie med interstitiell lungesykdom av enhver alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon;
17. tilstedeværelsen av tredje interstitiell væske (f.eks. pleuravæske og ascites) som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre midler;
18. større kirurgiske prosedyrer som krever generell anestesi eller som ikke trekkes fra andre kliniske studier innen 4 uker før den første dosen av PM; kirurgiske prosedyrer som krever lokal/epidural anestesi som pasienten ikke har kommet seg fra (unntatt vevsbiopsi) innen 2 uker før innmelding;
19. klinisk signifikant aktiv infeksjon av følgende, inkludert hepatitt B (HBV) og hepatitt C (HCV). Aktiv hepatitt B ble definert som personer som var HBsAg-positive eller HBcAb-positive med HBV-DNA over den nedre deteksjonsgrensen (dvs. den øvre grensen for normale verdier i testavdelingen til hvert studiesenter), som oppnådde HBV-DNA negativitet etter antiviral behandling, som mottok antivirale medisiner i minst 2 uker før den første dosen med medisiner, og som var villige til å fortsette å bli behandlet med anti-hepatitt B-virus i løpet av studien, fikk delta i studien , og aktiv hepatitt C ble definert som HCV-antistoffpositivitet og HCV-RNA over den nedre deteksjonsgrensen (øvre normalgrense). Positivt syfilis spirochete antistoff (TP-Ab) og positiv syfilis ikke-spesifikk antistoff titer (RPR);
20. en historie med immunsvikt, inkludert en positiv test for antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV), eller annen ervervet, medfødt immunsviktsykdom, eller en historie med organtransplantasjon;
21. deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen 4 uker før påmelding;
22. kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller som ikke er i stand til å sikre bruk av prevensjon i løpet av studieperioden og i minst 6 måneder etter siste behandling med poystat
23. andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller unormale laboratorietester som kan øke risikoen for deltakelse i studien eller øke risikoen forbundet med administrering av studiemedikamentet eller forstyrre resultatene av studien, og andre tilstander som, i etterforskerens mening gjør pasienten uegnet for deltakelse i denne studien.