Eine klinische Studie zu Puesta-Mesylat zur Injektion bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
2. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 in der Screening-Phase (nicht messbare Läsionen mit nur einfachen Knochenmetastasen sind in der Dosiseskalationsphase der Brustkrebskohorte akzeptabel);
3. Einzelwirkstoff-Dosissteigerungsphase in Phase Ib: Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf dreifach negativen Brustkrebs, Darmkrebs und Uroepithelkarzinom, die durch histologische oder zytologische Bestätigung der Pathologie diagnostiziert wurden und fehlgeschlagen sind Standardtherapie oder für die kein Standardbehandlungsschema verfügbar ist oder für die eine Standardtherapie zum jetzigen Zeitpunkt nicht geeignet ist;

Phase-Ib-Kombinationsdosis-Eskalationsphase:

1. Kombination Exemestan für Kohorte A (Brustkrebs):

   Perimenopausale, prämenopausale und postmenopausale Frauen mit Brustkrebs, bei denen durch Histopathologie oder zytologische Pathologie bestätigt wurde, dass sie Östrogenrezeptor (ER)-positiv, Progesteronrezeptor (PgR)-negativ oder -positiv und nicht HER2-positiv (einschließlich HER2-negativ und niedrig) sind -exprimierende Populationen); Progression oder Wiederauftreten nach mindestens einer vorangegangenen endokrinen Therapielinie (sei es im fortgeschrittenen Stadium, bei Metastasierung oder mit neoadjuvanter Chemotherapie) und vorheriger Verfügbarkeit von nicht mehr als einer Chemotherapielinie (Hinweis: wenn die vorherige endokrine Therapie adjuvant war). Bei Behandlung mit Exemestan muss das krankheitsfreie Intervall nach Absetzen von Exemestan > 12 Monate betragen); Nicht für die chirurgische Resektionstherapie geeignet; Die Definition der Menopause unterliegt einer der folgenden Bedingungen: a) vorherige bilaterale Oophorektomie; b) 60 Jahre und älter; c) jünger als 60 Jahre, nicht unter Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung, die sich seit mehr als 12 Monaten auf natürliche Weise in den Wechseljahren befindet und deren follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im Serum aktiviert sind postmenopausale Werte; d) jünger als 60 Jahre, die sich einer Tamoxifen-, Moxifen- oder Toremifen-Therapie unterziehen und deren Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons und Östradiols in zwei aufeinanderfolgenden Zeiträumen im postmenopausalen Bereich liegen; e). Bei Nichterfüllung der oben genannten Kriterien wird davon ausgegangen, dass sie sich in der prämenopausalen oder perimenopausalen Phase befindet, und weibliche Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Einleitung eines Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) wie Goserelin, Leuprolid usw. , mindestens 28 ± 2 vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (die Eignung für den Hormonspiegel ist für diejenigen erforderlich, die ≥ 21 Tage und < 26 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen LHRH-Agonisten eingenommen haben) und der Proband erfordert die fortgesetzte Einnahme dieser Medikamentenklasse für die Dauer der Studienbehandlung;

2. Kombination Tirilizumab zur Behandlung der Kohorte B (solide Tumoren):

Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die eine zytologisch oder histologisch bestätigte Diagnose haben und bei denen die Standardtherapie versagt hat, oder für die es kein Standardtherapieschema gibt oder für die eine Standardtherapie in diesem Stadium nicht geeignet ist, definiert als Versagen der Standardtherapie für jeden Tumortyp unten:

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs: (1) Patienten mit metastasierter No-Driver-Mutation: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens Zweitlinienbehandlung (einschließlich platinhaltiger Chemotherapie); (2) Patienten, deren Tumore Treibermutationen wie EGFR, ROS1, ALK usw. aufweisen, sollten eine fehlgeschlagene gezielte Therapie gegen diese Mutationen erhalten haben und dann nach mindestens einer Zweitlinienbehandlung (einschließlich platinhaltiger Chemotherapie) eine Krankheitsprogression aufweisen oder Wiederauftreten; Kleinzelliger Lungenkrebs: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien; Darmkrebs: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien (zu den erhaltenen Standard-Chemotherapien gehören Fluorouracil oder seine Derivate, Oxaliplatin und Irinotecan, BRAF-Inhibitoren für Patienten mit BRAF-V600E-Mutation und PD-1/PD-L1-Therapie für diejenigen, die die MSI-H/dMMR-Kriterien erfüllen). (Behandlung); Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses: Fortschreiten der Erkrankung oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien, einschließlich einer platinhaltigen Chemotherapie; Uroepitheliales Karzinom: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien (zu den leitlinienempfohlenen Behandlungsschemata gehören PD-1/PD-L1-Therapie, platinhaltige Chemotherapie, Paclitaxel-basierte Chemotherapie, Vediclizumab und Vincristin sowie Erdatinib). wurde bei Patienten mit FGFR2/3-Mutationen angewendet); Speiseröhrenkrebs: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien, einschließlich einer platinhaltigen Chemotherapie; Gebärmutterhalskrebs: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien (einschließlich platinhaltiger Chemotherapie); Patienten, die die Kriterien für PD-L1-Positivität oder TMB-H oder MSI-H/dMMR erfüllen, müssen mit PD-1 behandelt worden sein /PD-L1) Hepatozelluläres Karzinom: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien; Nierenzellkarzinom: Krankheitsprogression oder Rezidiv nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien;

Phase IIa der Dosiserweiterungsphase:

Die Anforderungen an Tumortyp und Tumorgewebe-Biomarker für jede in Phase IIa aufgenommene Expansionskohorte basieren auf Phase-Ib-Daten und SMC-Diskussionen zur weiteren Entscheidungsfindung. 4. ECOG ≤ 1 Punkt; 5. erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen; 6. Organfunktionsniveaus müssen folgende Anforderungen erfüllen:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
2. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L;
4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (gemäß der Formel von Cockcroft und Gault);
5. Serum-Gesamtbilirubin (TBil) ≤ 1,5 x ULN, was TBil > 1,5 x ULN, aber direktes Bilirubin (DBil) < ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder GILBERT-Syndrom zulässt; und AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, was AST/ALT ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder GILBERT-Syndrom ermöglicht; 7. diejenigen, die der Teilnahme an dieser Studie zustimmen und die Einverständniserklärung unterzeichnen; 8. Remission aller akuten Toxizitäten einer früheren Krebstherapie oder Operation auf den Ausgangsschweregrad oder NCI-CTCAE Version 5.0 ≤ Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen).

Ausschlusskriterien:

1. eine bekannte schwere Allergie gegen das Studienmedikament, das Kombinationspräparat oder einen seiner Hilfsstoffe (Hydroxypropyl-Betacyclodextrin, Arginin, Glucosamin, Mannitol);
2. aktuelle oder frühere andere bösartige Erkrankungen (außer ausreichend behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie wurden radikal behandelt und es liegen Hinweise auf eine rezidivfreie Metastasierung innerhalb der letzten 5 Jahre vor;
3. symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder asymptomatische ZNS-Metastasen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Steroidtherapie erfordern. Personen mit karzinomatöser Meningitis oder Molluscum contagiosum breiten sich aus;
4. letzte systemische antineoplastische Therapie (Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, Therapie mit biologischen Wirkstoffen usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten PM-Gabe mit folgenden Bedingungen: Nitrosoharnstoffe (z. B. Carmustin, Lomustin usw.) oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; orale Fluorouracil-Medikamente, die auf kleine Moleküle abzielen, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eines bekannten Arzneimittels innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist); lokale palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; letzte Verabreichung einer endokrinen Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; und Erhalt pflanzlicher oder proprietärer chinesischer Arzneimittel mit Antitumor-Indikation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
5. Patienten, die zuvor einen HDAC-Inhibitor erhalten haben;
6. Patienten mit vorheriger Exemestan-Therapie haben keinen Anspruch auf Aufnahme in die Behandlungskohorte mit Exemestan-Kombination, dürfen aber aufgenommen werden, wenn der Patient nach der adjuvanten Exemestan-Therapie einen krankheitsfreien Intervall-DFI von > 12 Monaten aufweist;

7. Patienten, die zuvor mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern behandelt wurden, haben keinen Anspruch auf Aufnahme in die Kombinations-Tirilizumab-Behandlungskohorte, es sei denn, der Patient hatte nach der Behandlung in der fortgeschrittenen/metastasierten Phase* bereits zuvor einen Nutzen; dann ist die Aufnahme zulässig;

   • Der Nutzen nach einer Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie ist definiert als die Erfüllung einer der folgenden Bedingungen:

     1. Beste Wirksamkeit von CR oder PR, beurteilt durch Bildgebung nach Erhalt einer Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie allein oder in Kombination mit gezielten/anderen immunologischen Wirkstoffen;
     2. Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern in Kombination mit Chemotherapie ohne bildgebende Hinweise auf eine Krankheitsprogression innerhalb von ≤ 6 Monaten nach der Behandlung.
8. diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von PM eine schwere Infektion hatten oder die in den letzten 2 Wochen eine aktive Infektion hatten, die eine orale oder intravenöse Antibiotikatherapie erforderte;
9. Erhalt von Bluttransfusionen, rekombinantem humanem Thrombopoietin, rekombinantem humanem Interleukin-11, Erythropoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
10. Brustkrebs: symptomatische, fortgeschrittene Patientinnen, bei denen eine Ausbreitung auf die Eingeweide stattgefunden hat und bei denen ein kurzfristiges Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen besteht (Patienten mit viszeralen Krisen), Patientinnen mit entzündlichem Brustkrebs;
11. Frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 unter Immuntherapie sind nicht für die Aufnahme in die Tirilizumab-Kombinationsbehandlungskohorte geeignet.
12. Patienten mit aktiver oder vorbestehender Autoimmunerkrankung mit Rückfallpotenzial (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis usw.) haben keinen Anspruch auf Aufnahme in die Co-Tirilizumab-Kohorte; Folgende Patienten sind zugelassen: Patienten mit Diabetes mellitus Typ I und Patienten mit Autoimmunthyreoiditis, die möglicherweise für eine alternative Therapie in Frage kommen;
13. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten PM-Dosis systemisch verabreichte Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere Immunsuppressiva erhalten haben, haben keinen Anspruch auf Aufnahme in die Kohorte der Co-Tirilizumab-Therapie; mit Ausnahme der folgenden: Behandlung mit topischen, ophthalmischen, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden sowie kurzfristige prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden, z. Einsatz von Kontrastmitteln.
14. an einer unkontrollierten oder schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden, einschließlich: (1) kongestive Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten PM-Dosis oder das Vorliegen einer Arrhythmie, die dies erfordert Behandlung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % beim Screening; (2) Primäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, unbestimmte Kardiomyopathie); (3) Symptomatische koronare Herzkrankheit in der Screening-Phase, die eine pharmakologische Behandlung erfordert; (4) Eine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Verlängerung des QTcF-Intervalls oder ein mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen) auf 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) des QTcF-Intervalls während des Screening-Zeitraums (erneute Tests sind erforderlich). erforderlich und 3 durchschnittliche korrigierte Werte werden nur dann ermittelt, wenn das erste EKG darauf hindeutet, dass der QTc >450 ms (Männer) oder >470 ms (Frauen) beträgt. (nur das erste EKG, das einen QTc >450 ms (Männer) oder >470 ms (Frauen) anzeigt, muss erneut getestet und über 3 Korrekturen gemittelt werden); eine Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder eine bestätigte Familienanamnese eines langen QT-Syndroms; eine Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder die derzeitige Einnahme von Antiarrhythmika oder die Implantation von Defibrillationsgeräten zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien; (5) Zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt, vorübergehender ischämischer Anfall usw.) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten PM-Dosis; (6) Unzureichende Blutdruckkontrolle während des Screeningzeitraums (unabhängig davon, ob blutdrucksenkende Medikamente eingenommen werden oder nicht): systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg; (7) Andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Einschreibung ungeeignet sind.
15. Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung von QTc-verlängernden Medikamenten beeinträchtigen können (z. B. Hypokalzämie <1,0 mmol/L, Hypokaliämie <untere Normgrenze, Hypomagnesiämie <0,5 mmol/L), aber erneute Tests nach einer interventionellen Therapie sind zulässig;
16. aktuelle oder frühere interstitielle Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkte Lungenfunktion;
17. das Vorhandensein von dritter interstitieller Flüssigkeit (z. B. Pleuraflüssigkeit und Aszites), die nicht durch Drainage oder andere Mittel kontrolliert werden kann;
18. größere chirurgische Eingriffe, die eine Vollnarkose erfordern oder nicht innerhalb von 4 Wochen vor der ersten PM-Dosis aus anderen klinischen Studien zurückgezogen wurden; chirurgische Eingriffe, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordern und von denen sich der Patient nicht erholt hat (außer Gewebebiopsie) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
19. klinisch signifikante aktive Infektion der folgenden, einschließlich Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV). Aktive Hepatitis B wurde definiert als Probanden, die HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv waren und deren HBV-DNA über der unteren Nachweisgrenze (d. h. der Obergrenze der Normalwerte in der Testabteilung jedes Studienzentrums) lag und die HBV-DNA erreichten Patienten, die nach einer antiviralen Behandlung negativ waren, vor der ersten Medikamentendosis mindestens zwei Wochen lang antivirale Medikamente erhielten und bereit waren, sich für die Dauer der Studie weiterhin mit dem Anti-Hepatitis-B-Virus zu behandeln, durften an der Studie teilnehmen und aktive Hepatitis C wurde als HCV-Antikörperpositivität und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze (obere Normgrenze) definiert. Positiver Syphilis-Spirocheten-Antikörper (TP-Ab) und positiver Syphilis-unspezifischer Antikörpertiter (RPR);
20. eine Vorgeschichte von Immundefizienz, einschließlich eines positiven Tests auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), oder eine andere erworbene, angeborene Immundefizienzerkrankung, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen;
21. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
22. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder die während des Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Poystat nicht in der Lage sind, die Anwendung von Verhütungsmitteln sicherzustellen
23. andere schwerwiegende akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder abnormale Labortests, die das Risiko einer Teilnahme an der Studie oder das mit der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen können, sowie andere Erkrankungen, die in der Die Meinung des Prüfarztes kann dazu führen, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist.