Um estudo clínico de mesilato de Puesta para injeção em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. idade: ≥18 anos e ≤75 anos, independente do sexo;
2. pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1 na Fase de Triagem (lesões não mensuráveis ​​com metástases ósseas simples apenas são aceitáveis ​​na Fase de Escalonamento de Dose da Coorte de Câncer de Mama);
3. fase de escalonamento de dose de agente único na Fase Ib: Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos, incluindo, mas não se limitando a, câncer de mama triplo-negativo, câncer colorretal e carcinoma uroepitelial, que foram diagnosticados por confirmação histológica ou citológica de patologia e falharam terapia padrão, ou para a qual não existe um regime de tratamento padrão disponível ou para a qual a terapia padrão não é apropriada nesta fase;

Fase Ib Fase de escalonamento de dose combinada:

1. Exemestano combinado para Coorte A (câncer de mama):

   Mulheres na perimenopausa, pré-menopausa e pós-menopausa com câncer de mama confirmado por histopatologia ou patologia citológica como receptor de estrogênio (ER) positivo, receptor de progesterona (PgR) negativo ou positivo e não HER2 positivo (incluindo HER2 negativo e baixo -expressando populações); Progressão ou recorrência após pelo menos 1 linha de terapia endócrina prévia (seja em estágio avançado, no contexto de metástase ou com quimioterapia neoadjuvante) e disponibilidade prévia de não mais que 1 linha de quimioterapia (nota: se a terapia endócrina anterior foi adjuvante para o exemestano, o intervalo livre de doença após a descontinuação do exemestano deve ser >12 meses); Não é adequado para terapia de ressecção cirúrgica; A definição de menopausa está sujeita a uma das seguintes condições: a) ooforectomia bilateral prévia; b) maiores de 60 anos; c) menos de 60 anos de idade, que não esteja em quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou terapia de supressão ovariana no período de um ano antes da inscrição, que esteja na menopausa natural há mais de 12 meses e cujo hormônio folículo-estimulante sérico e estradiol estejam em níveis pós-menopausa; d) idade inferior a 60 anos, que esteja em terapia com tamoxifeno, moxifeno ou toremifeno, e os níveis séricos de hormônio folículo estimulante e estradiol estejam na faixa pós-menopausa por dois períodos consecutivos; e). O não cumprimento dos critérios acima é considerado no período pré-menopausa ou perimenopausa, e as mulheres serão obrigadas a atender aos seguintes critérios: início de um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), como goserelina, leuprolide, etc. , pelo menos 28 ± 2 antes da primeira administração do medicamento do estudo (a elegibilidade do nível hormonal será necessária para aqueles que tomaram um agonista de LHRH por ≥ 21 dias e < 26 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo), e o sujeito requer o uso continuado desta classe de medicação durante o tratamento do estudo;

2. Combinação de tirilizumabe para tratamento da Coorte B (tumores sólidos):

Pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que têm um diagnóstico confirmado citologicamente ou histologicamente e falharam na terapia padrão, ou para os quais não existe um regime terapêutico padrão, ou para os quais a terapia padrão não é apropriada nesta fase, conforme definido pela falha da terapia padrão para cada tipo de tumor abaixo:

Câncer de pulmão de células não pequenas: (1) pacientes com mutação metastática sem driver: progressão ou recorrência da doença após pelo menos tratamento de segunda linha (incluindo quimioterapia contendo platina); (2) pacientes cujos tumores têm mutações condutoras, como EGFR, ROS1, ALK, etc., deveriam ter recebido uma terapia direcionada falhada contra essas mutações e, então, após pelo menos tratamento de segunda linha (incluindo quimioterapia contendo platina), progressão da doença ou recorrência; Câncer de pulmão de pequenas células: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia anterior; Câncer colorretal: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia anterior (regimes de quimioterapia padrão recebidos incluem fluorouracil ou seus derivados, oxaliplatina e irinotecano, inibidores BRAF para pacientes com mutação BRAF V600E e terapia PD-1/PD-L1 para aqueles que atendem aos critérios MSI-H/dMMR). (tratamento); Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia prévia, incluindo quimioterapia contendo platina; Carcinoma uroepitelial: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia anterior (regimes recomendados pelas diretrizes incluem terapia PD-1/PD-L1, regimes de quimioterapia contendo platina, regimes de quimioterapia à base de paclitaxel, vediclizumabe e vincristina, e erdatinibe tem tem sido utilizado em pacientes com mutações no FGFR2/3); Câncer de esôfago: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia anterior, incluindo quimioterapia contendo platina; câncer cervical: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia anterior (incluindo quimioterapia contendo platina; pacientes que atendem aos critérios de positividade para PD-L1 ou TMB-H ou MSI-H/dMMR precisam ter sido tratados com PD-1 /PD-L1) Carcinoma hepatocelular: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia anterior; Carcinoma de células renais: progressão ou recorrência da doença após pelo menos duas linhas de terapia prévia;

Fase IIa Fase de Expansão da Dose:

Os requisitos de tipo de tumor e biomarcadores de tecido tumoral para cada coorte de expansão inscrita na Fase IIa serão baseados nos dados da Fase Ib e na discussão do SMC para posterior tomada de decisão; 4. ECOG ≤ 1 ponto; 5. sobrevida esperada ≥ 12 semanas; 6. Os níveis de função dos órgãos devem cumprir os seguintes requisitos:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L;
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
4. creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração estimada de creatinina ≥60 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault);
5. bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5 x LSN, permitindo TBil > 1,5 x LSN, mas bilirrubina direta (DBil) < LSN para indivíduos com metástases hepáticas ou síndrome de GILBERT; e AST e ALT ≤ 2,5 x LSN, permitindo AST/ALT ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas ou síndrome de GILBERT; 7. aqueles que concordam em participar deste estudo e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido; 8. remissão de todas as toxicidades agudas da terapia ou cirurgia anticâncer anterior até a gravidade basal ou NCI-CTCAE versão 5.0 ≤ Grau 1 (com exceção de alopecia ou outras toxicidades consideradas pelo investigador como não representando risco de segurança para o paciente).

Critério de exclusão:

1. uma alergia grave conhecida ao medicamento do estudo, medicamento combinado ou qualquer um de seus excipientes (hidroxipropil betaciclodextrina, arginina, glucosamina, manitol);
2. outra malignidade atual ou anterior (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente, ou carcinoma in situ do colo uterino), a menos que tratado radicalmente e com evidência de metástase livre de recorrência nos últimos 5 anos;
3. metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases assintomáticas do SNC que requerem terapia com esteróides nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos com meningite carcinomatosa ou disseminação de molusco contagioso;
4. última terapia antineoplásica sistêmica (quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia com agente biológico, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira administração de PM, com as seguintes estipulações: nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.) ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento em estudo; fluorouracil oral, medicamentos direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou dentro de 2 semanas antes da primeira administração de um medicamento conhecido dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo); radioterapia paliativa local nas 2 semanas anteriores à primeira administração do medicamento em estudo; administração final de terapia endócrina nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento em estudo; e recebimento de medicamentos fitoterápicos ou chineses exclusivos com indicação antitumoral nas 2 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo;
5. pacientes que receberam um inibidor de HDAC anterior;
6. pacientes com terapia anterior com exemestano não são elegíveis para inscrição na coorte de tratamento combinado com exemestano, mas podem ser incluídos se o paciente tiver um intervalo livre de doença DFI> 12 meses após a terapia adjuvante com exemestano;

7. pacientes previamente tratados com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 não são elegíveis para inscrição na coorte de tratamento combinado com tirilizumabe, a menos que o paciente tenha tido um benefício anterior após o tratamento na fase avançada/metastática*, então a inclusão é permitida;

   • O benefício após a terapia com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 é definido como o cumprimento de qualquer um dos seguintes:

     1. Melhor eficácia de CR ou PR conforme avaliada por imagem após receber terapia com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 isoladamente ou em combinação com agentes imunológicos direcionados/outros;
     2. Tratamento com anticorpo anti-PD-1/PD-L1 em ​​combinação com quimioterapia sem evidência de imagem de progressão da doença dentro de ≤ 6 meses de tratamento.
8. aqueles que tiveram uma infecção grave nas 4 semanas anteriores à primeira administração de PM, ou que tiveram uma infecção ativa que exigiu antibioticoterapia oral ou intravenosa nas 2 semanas anteriores;
9. receber transfusões de sangue, trombopoietina humana recombinante, interleucina-11 humana recombinante, eritropoietina e fator estimulador de colônias de granulócitos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
10. câncer de mama: pacientes sintomáticos, avançados, que se disseminaram para vísceras e apresentam risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (pacientes com crises viscerais), pacientes com câncer de mama inflamatório;
11. eventos adversos relacionados ao sistema imunológico anteriores de grau ≥3 em imunoterapia não são elegíveis para inscrição na coorte de tratamento combinado com tirilizumabe;
12. pacientes com doença autoimune ativa ou pré-existente com potencial de recidiva (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite, etc.) não são elegíveis para inscrição na coorte de co-tirilizumabe; os seguintes pacientes são permitidos: pacientes com diabetes mellitus tipo I e pacientes com tireoidite autoimune que podem ser elegíveis para terapia alternativa;
13. Pacientes que receberam corticosteroides administrados sistemicamente (prednisona > 10 mg/dia ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose de PM não são elegíveis para inscrição na coorte de terapia com cotirilizumabe; exceto para o seguinte: tratamento com corticosteróides tópicos, oftálmicos, intra-articulares, intranasais e inalados e uso profilático de corticosteróides a curto prazo, por exemplo. uso de meios de contraste.
14. tem doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo: (1) insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose de PM, ou a presença de uma arritmia que requer tratamento, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na triagem; (2) Cardiomiopatia primária (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada); (3) doença coronariana sintomática em fase de triagem que requer tratamento farmacológico; (4) Uma história de prolongamento do intervalo QTcF clinicamente significativo ou um intervalo QT corrigido médio (QTc) >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres) em 3 eletrocardiogramas (ECGs) do intervalo QTcF durante o período de triagem (o novo teste é necessário e 3 valores médios corrigidos são obtidos apenas se o primeiro ECG sugerir que o QTc é >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres)). (apenas o primeiro ECG sugerindo um QTc >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres) precisa ser testado novamente e calculada a média de 3 correções); história de síndrome do QT longo ou história familiar confirmada de síndrome do QT longo; história de arritmia ventricular clinicamente significativa ou uso atual de medicamentos antiarrítmicos ou implantação de dispositivos de desfibrilação para tratamento de arritmias ventriculares; (5) Acidente cerebrovascular (incluindo hemorragia cerebral, infarto cerebral, ataque isquêmico transitório, etc.) nos 6 meses anteriores à primeira dose de PM; (6) Controle inadequado da pressão arterial durante o período de triagem (em uso ou não de medicação anti-hipertensiva): pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg; (7) Outras doenças cardiovasculares consideradas pelo investigador como inadequadas para inscrição.
15. Distúrbios eletrolíticos não controlados que podem interferir na ação de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, hipocalcemia <1,0 mmol/L, hipocalemia <limite inferior do normal, hipomagnesemia <0,5 mmol/L), mas é permitido repetir o teste após terapia intervencionista;
16. história atual ou passada de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada;
17. a presença de terceiro líquido intersticial (por exemplo, líquido pleural e ascite) que não pode ser controlado por drenagem ou outros meios;
18. procedimentos cirúrgicos importantes que requerem anestesia geral ou não retirados de outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à primeira dose de PM; procedimentos cirúrgicos que requerem anestesia local/peridural dos quais o paciente não se recuperou (exceto para biópsia de tecido) nas 2 semanas anteriores à inscrição;
19. infecção ativa clinicamente significativa dos seguintes itens, incluindo hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV). A hepatite B ativa foi definida como indivíduos que eram HBsAg-positivos ou HBcAb-positivos com HBV-DNA acima do limite inferior de detecção (ou seja, o limite superior dos valores normais no departamento de testes de cada centro de estudo), que atingiram HBV-DNA negatividade após o tratamento antiviral, que receberam medicamentos antivirais por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento e que estavam dispostos a continuar a ser tratados com o vírus anti-hepatite B durante o estudo foram autorizados a se inscrever no estudo , e hepatite C ativa foi definida como positividade para anticorpos contra HCV e RNA-HCV acima do limite inferior de detecção (limite superior do normal). Anticorpo espiroqueta para sífilis positivo (TP-Ab) e título de anticorpo inespecífico para sífilis (RPR) positivo;
20. história de imunodeficiência, incluindo teste positivo para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outra doença de imunodeficiência congênita adquirida, ou história de transplante de órgãos;
21. participação em outro ensaio clínico intervencionista nas 4 semanas anteriores à inscrição;
22. pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou que não conseguem garantir o uso de contraceptivos durante o período do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento com poystat
23. outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou testes laboratoriais anormais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou aumentar o risco associado à administração do medicamento do estudo ou interferir nos resultados do estudo, e outras condições que, no opinião do investigador, tornam o paciente inadequado para participação neste estudo.