고형 종양 환자의 주사용 푸에스타 메실레이트에 대한 임상 연구

포함 기준:

1. 연령: 성별에 상관없이 18세 이상 75세 이하
2. 스크리닝 단계에서 RECIST 1.1에 정의된 최소 하나의 측정 가능한 병변(단순 뼈 전이만 있는 측정 불가능한 병변은 유방암 코호트의 용량 증량 단계에서 허용됨);
3. Ib상 단일 제제 용량 증량 단계: 삼중 음성 유방암, 대장암, 요로상피암종을 포함하되 이에 국한되지 않는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양으로서 조직학적 또는 세포학적 병리학적 확인으로 진단되었으나 실패한 경우 표준 치료법이 없거나, 이용 가능한 표준 치료법이 없거나, 현 단계에서 표준 치료법이 적절하지 않은 경우,

Ib 단계 조합 용량 증가 단계:

1. 코호트 A(유방암)에 대한 복합 엑세메스탄:

   조직병리학 또는 세포학적 병리학에 의해 에스트로겐 수용체(ER) 양성, 프로게스테론 수용체(PgR) 음성 또는 양성, 비HER2 양성(HER2 음성 및 낮은 양성 포함)으로 확인된 유방암이 있는 폐경 전후, 폐경 전, 폐경 후 여성 - 인구 표현); 최소 1차의 이전 내분비 요법(진행 단계, 전이 환경 또는 신보조 화학요법 사용 여부) 이후 진행 또는 재발 및 1차 이하의 화학요법에 대한 이전 가용성(참고: 이전 내분비 요법이 보조적이었던 경우) 엑세메스탄의 경우, 엑세메스탄 중단 후 무병 기간이 >12개월이어야 함) 외과적 절제 요법에는 적합하지 않습니다. 폐경의 정의에는 다음 조건 중 하나가 적용됩니다: a) 이전에 양측 난소 절제술을 받은 적이 있음; b) 60세 이상 c) 60세 미만, 등록 전 1년 이내에 화학요법, 타목시펜, 토레미펜 또는 난소 억제 요법을 받지 않았으며, 12개월 이상 자연적으로 폐경 상태였으며, 혈청 난포 자극 호르몬 및 에스트라디올이 현재 상태인 자 폐경기 수준; d) 60세 미만, 타목시펜 목시펜 또는 토레미펜 요법을 받고 있고, 혈청 난포 자극 호르몬 및 에스트라디올 수치가 2년 연속 폐경기 범위에 있는 자; 이자형). 위 기준을 충족하지 못하는 것은 폐경 전 또는 폐경기 전후 기간으로 간주되며, 여성 대상자는 다음 기준을 충족해야 합니다: 고세렐린, 류프롤리드 등과 같은 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제의 시작. , 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 28 ± 2일(연구 약물의 첫 투여 전 ≥ 21일 및 < 26일 동안 LHRH 작용제를 복용한 사람에게는 호르몬 수준 적격성이 필요함), 그리고 피험자는 연구 치료 기간 동안 이러한 종류의 약물을 계속해서 사용해야 합니다.

2. 코호트 B(고형 종양)의 치료를 위한 병용 티릴리주맙:

세포학적 또는 조직학적으로 진단이 확인되고 표준 치료에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자, 표준 치료 요법이 없거나 표준 치료 실패로 정의된 이 단계에서 표준 치료가 적절하지 않은 환자 아래의 각 종양 유형에 대해:

비소세포폐암: (1) 동인 돌연변이가 없는 전이성 환자: 적어도 2차 치료(백금 함유 화학요법 포함) 이후 질병 진행 또는 재발; (2) 종양에 EGFR, ROS1, ALK 등과 같은 동인 돌연변이가 있는 환자는 이러한 돌연변이에 대해 실패한 표적 치료를 받아야 하며, 이후 적어도 2차 치료(백금 함유 화학요법 포함) 후에 질병이 진행되거나 회귀; 소세포폐암: 최소 2차의 이전 치료 이후 질병 진행 또는 재발; 대장암: 최소 2회 이상의 이전 치료(수신된 표준 화학 요법에는 플루오로우라실 또는 그 유도체, 옥살리플라틴, 이리노테칸, BRAF V600E 돌연변이 환자를 위한 BRAF 억제제, MSI-H/dMMR 기준을 충족하는 사람). (치료); 두경부의 편평 세포 암종: 백금 함유 화학요법을 포함하여 최소 2회 이상의 이전 치료 후 질병 진행 또는 재발 요로상피암종: 최소 2회 이상의 이전 치료(가이드라인 권장 요법에는 PD-1/PD-L1 요법, 백금 함유 화학요법, 파클리탁셀 기반 화학요법, 베디클리주맙 및 빈크리스틴이 포함되며, 에르다티닙에는 FGFR2/3 돌연변이 환자에게 사용됨); 식도암: 백금 함유 화학요법을 포함하여 최소 2회 이상의 이전 치료 이후 질병이 진행되거나 재발합니다. 자궁경부암: 최소 2회 이상의 이전 치료(백금 함유 화학요법 포함) 후 질병 진행 또는 재발; PD-L1 양성 또는 TMB-H 또는 MSI-H/dMMR 기준을 충족하는 환자는 PD-1로 치료를 받아야 합니다. /PD-L1) 간세포암종: 최소 2차의 이전 치료 후 질병 진행 또는 재발; 신장 세포 암종: 이전 치료를 최소한 2회 받은 후 질병이 진행되거나 재발합니다.

단계 IIa 용량 확장 단계:

IIa상에 등록된 각 확장 코호트에 대한 종양 유형 및 종양 조직 바이오마커 요구 사항은 추가 의사 결정을 위한 Ib상 데이터 및 SMC 논의를 기반으로 합니다. 4. ECOG ≤ 1점; 5. 예상 생존 기간 ≥ 12주; 6. 장기 기능 수준은 다음 요구 사항을 충족해야 합니다.

1. 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L;
2. 헤모글로빈(HGB) ≥ 90g/L;
3. 혈소판 수(PLT) ≥100×109/L;
4. 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × ULN 또는 추정 크레아티닌 청소율 ≥60mL/min(Cockcroft 및 Gault 공식에 따름)
5. 혈청 총 빌리루빈(TBil) ≤ 1.5 x ULN, 간 전이 또는 GILBERT 증후군이 있는 대상자의 경우 TBil > 1.5 x ULN을 허용하지만 직접 빌리루빈(DBil) < ULN; 및 AST 및 ALT ≤ 2.5 x ULN, 간 전이 또는 GILBERT 증후군이 있는 대상자에 대해 AST/ALT ≤ 5 x ULN을 허용합니다. 7. 본 연구에 참여하기로 동의하고 사전동의서에 서명한 자 8. 이전 항암 치료 또는 수술로 인한 모든 급성 독성이 기준선 중증도 또는 NCI-CTCAE 버전 5.0 ≤ 1등급까지 완화되었습니다(시험자가 환자에게 안전 위험을 초래하지 않는다고 간주하는 탈모증 또는 기타 독성은 제외).

제외 기준:

1. 연구 약물, 복합 약물 또는 그 부형제(히드록시프로필 베타시클로덱스트린, 아르기닌, 글루코사민, 만니톨)에 대해 알려진 심각한 알레르기;
2. 현재 또는 이전의 기타 악성종양(적절하게 치료된 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 자궁 경부의 상피내 암종 제외), 근치적으로 치료되지 않고 지난 5년 이내에 재발 없는 전이의 증거가 있는 경우
3. 증상이 있는 중추신경계(CNS) 전이 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 스테로이드 치료가 필요한 무증상 중추신경계 전이. 암종성 수막염 또는 전염성 물렁종(molluscum contagiosum) 확산이 있는 피험자;
4. 첫 번째 PM 투여 전 4주 이내에 마지막 전신 항종양 치료(화학 요법, 표적 요법, 면역 요법, 생물학적 제제 요법 등), 다음 규정: 6 이내에 니트로소우레아(예: 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 미토마이신 C 연구 약물을 처음 투여하기 몇 주 전; 경구용 플루오로우라실, 소분자 표적 약물은 연구 약물의 첫 투여 전 2주 이내 또는 알려진 약물의 첫 투여 전 2주 이내 5 반감기 이내(둘 중 더 긴 기간) 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 국소 완화 방사선요법; 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 내분비 요법의 최종 투여; 및 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 항종양 적응증이 있는 한약 또는 독점 한약을 받은 경우;
5. 이전에 HDAC 억제제를 투여받은 환자;
6. 이전에 엑세메스탄 치료를 받은 환자는 병용 엑세메스탄 치료 코호트에 등록할 자격이 없지만, 환자의 무질환 간격 DFI가 엑세메스탄 보조제 치료 후 12개월을 초과하는 경우 포함되는 것이 허용됩니다.

7. 이전에 항-PD-1/PD-L1 항체로 치료를 받은 환자는 티릴리주맙 병용 치료 코호트에 등록할 자격이 없습니다. 단, 환자가 진행성/전이성 단계*에서 치료 후 사전 혜택을 받은 경우에는 포함이 허용됩니다.

   • 항PD-1/PD-L1 항체 치료 후의 이점은 다음 중 하나를 충족하는 것으로 정의됩니다.

     1. 항PD-1/PD-L1 항체 요법을 단독으로 또는 표적/기타 면역제와 병용하여 받은 후 영상화로 평가한 CR 또는 PR의 최고 효능;
     2. 항PD-1/PD-L1 항체를 화학요법과 병용하여 치료하며 치료 후 6개월 이내에 질병 진행에 대한 영상 증거가 없습니다.
8. PM 첫 투여 전 4주 이내에 심각한 감염이 있었거나, 지난 2주 이내에 경구 또는 정맥 항생제 치료가 필요한 활동성 감염이 있었던 자.
9. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 수혈, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인간 인터루킨-11, 에리스로포이에틴 및 과립구 집락 자극 인자를 투여받았습니다.
10. 유방암: 내장으로 파종되었으며 단기적으로 생명을 위협하는 합병증의 위험이 있는 증상이 있는 진행성 환자(내장 위기 환자), 염증성 유방암 환자;
11. 이전에 면역요법에서 3등급 이상이었던 면역 관련 부작용은 티릴리주맙 병용 치료 코호트에 등록할 자격이 없습니다.
12. 재발 가능성이 있는 활동성 또는 기존 자가면역 질환(예: 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 혈관염 등)이 있는 환자는 코티릴리주맙 코호트에 등록할 수 없습니다. 다음 환자가 허용됩니다: 제1형 당뇨병 환자 및 대체 요법에 적합할 수 있는 자가면역 갑상선염 환자;
13. PM의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 전신 투여된 코르티코스테로이드(프레드니손 > 10mg/일 또는 이에 상응하는 것) 또는 기타 면역억제제를 투여받은 환자는 공동 티릴리주맙 요법 코호트에 등록할 수 없습니다. 다음을 제외하고: 국소, 안과용, 관절내, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드를 사용한 치료 및 코르티코스테로이드의 단기 예방적 사용. 조영제 사용.
14. 다음을 포함하여 조절되지 않거나 심각한 심혈관 질환이 있는 경우: (1) 뉴욕심장협회(NYHA) Class II 이상의 울혈성 심부전, 불안정 협심증, PM 첫 투여 전 6개월 이내에 심근경색이 있거나 필요한 부정맥이 있는 경우 치료, 스크리닝 시 좌심실 박출률(LVEF) <50%; (2) 원발성 심근병증(예를 들어, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 부정맥성 우심실 심근병증, 제한성 심근병증, 미확인 심근병증); (3) 약리학적 치료가 필요한 선별기 증상이 있는 관상동맥심장병; (4) 임상적으로 유의한 QTcF 간격 연장의 병력 또는 스크리닝 기간 동안 QTcF 간격의 3개 심전도(ECG)에서 평균 교정 QT 간격(QTc) >450msec(남성) 또는 >470msec(여성)(재검사는 필수이고 3개의 평균 보정 값은 첫 번째 ECG에서 QTc가 >450msec(남성) 또는 >470msec(여성)임을 시사하는 경우에만 사용됩니다. (QTc >450msec(남성) 또는 >470msec(여성)을 제안하는 첫 번째 ECG만 재검사하고 3회 수정에 대한 평균을 구해야 함) 긴 QT 증후군의 병력 또는 확인된 긴 QT 증후군의 가족력; 임상적으로 유의미한 심실성 부정맥의 병력 또는 현재 항부정맥제 사용 또는 심실성 부정맥 치료를 위한 제세동 장치 이식; (5) PM 첫 투여 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고(뇌출혈, 뇌경색, 일과성 허혈 발작 등 포함)가 발생한 경우. (6) 스크리닝 기간 동안 혈압 조절이 부적절함(항고혈압제 복용 여부와 상관없이): 수축기 혈압 ≥ 140mmHg 또는 확장기 혈압 ≥ 90mmHg; (7) 연구자가 등록이 부적절하다고 판단한 기타 심혈관 질환.
15. QTc 연장 약물의 작용을 방해할 수 있는 조절되지 않는 전해질 장애(예: 저칼슘혈증 <1.0mmol/L, 저칼륨혈증 <정상 하한치, 저마그네슘혈증 <0.5mmol/L), 그러나 중재 요법 후 재검사는 허용됩니다.
16. 모든 중증도의 간질성 폐질환 및/또는 심각하게 손상된 폐 기능의 현재 또는 과거 병력;
17. 배액이나 다른 수단으로 조절할 수 없는 제3의 간질액(예: 흉막액 및 복수)의 존재;
18. 전신 마취가 필요하거나 PM의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 다른 임상 시험에서 철회되지 않은 주요 수술 절차; 등록 전 2주 이내에 환자가 회복되지 않은 국소/경막외 마취가 필요한 수술 절차(조직 생검 제외),
19. B형 간염(HBV) 및 C형 간염(HCV)을 포함하여 임상적으로 유의미한 다음의 활동성 감염. 활동성 B형간염은 HBsAg 양성 또는 HBcAb 양성이고 HBV-DNA가 검출하한치(즉, 각 연구기관 검사부서 정상치의 상한치) 이상으로 HBV-DNA에 도달한 피험자로 정의하였다. 항바이러스 치료 후 음성 반응을 보이는 자, 첫 번째 약물 투여 전 최소 2주 동안 항바이러스제를 투여받았으며, 연구 기간 동안 항B형 간염 바이러스 치료를 계속할 의향이 있는 자는 연구에 등록하는 것이 허용되었습니다. , 활동성 C형간염은 HCV 항체 양성, HCV-RNA가 검출하한치(정상상한치) 이상인 것으로 정의하였다. 양성 매독 스피로헤타 항체(TP-Ab) 및 양성 매독 비특이적 항체 역가(RPR);
20. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 항체 양성 검사를 포함한 면역결핍 병력 또는 기타 후천성 선천성 면역결핍 질환 또는 장기 이식 병력
21. 등록 전 4주 이내에 또 다른 중재적 임상 시험에 참여;
22. 임신 또는 수유 중인 여성 환자 또는 연구 기간 동안 및 포이스타트 마지막 치료 후 최소 6개월 동안 피임법 사용을 보장할 수 없는 여성 환자
23. 연구 참여 위험을 증가시키거나 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시키거나 연구 결과를 방해할 수 있는 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 비정상적인 실험실 검사, 및 기타 상태 연구자의 의견에 따라 환자가 본 연구에 참여하기에 부적합하다고 판단되는 경우.