Клиническое исследование мезилата Пуэста для инъекций у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

1. возраст: ≥18 лет и ≤75 лет независимо от пола;
2. по крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST 1.1, на этапе скрининга (неизмеримые поражения с простыми метастазами в костях приемлемы только на этапе повышения дозы в когорте рака молочной железы);
3. Фаза повышения дозы монопрепарата в фазе Ib: местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, включая, помимо прочего, трижды негативный рак молочной железы, колоректальный рак и уроэпителиальную карциному, которые были диагностированы с помощью гистологического или цитологического подтверждения патологии и не дали результатов. стандартная терапия, или для которой не существует стандартной схемы лечения, или для которой стандартная терапия на данном этапе не подходит;

Фаза Ib. Фаза повышения дозы комбинированной терапии:

1. Комбинированный экземестан для когорты А (рак молочной железы):

   Женщины в перименопаузе, пременопаузе и постменопаузе с раком молочной железы, подтвержденным гистопатологией или цитологической патологией, являются положительными по рецептору эстрогена (ER), отрицательными или -положительными по рецептору прогестерона (PgR) и не HER2-положительными (включая HER2-отрицательные и низкие -экспрессирующие популяции); Прогрессирование или рецидив после как минимум 1 линии предшествующей эндокринной терапии (будь то на поздней стадии, при наличии метастазов или при неоадъювантной химиотерапии), а также наличие не более 1 линии химиотерапии (примечание: если предыдущая эндокринная терапия была адъювантной) для экземестана безрецидивный период после отмены экземестана должен составлять >12 месяцев); Не подходит для хирургической резекционной терапии; Определение менопаузы возможно при наличии одного из следующих условий: а) предшествующая двусторонняя овариэктомия; б) 60 лет и старше; в) моложе 60 лет, не получающие химиотерапию, тамоксифен, торемифен или терапию, подавляющую яичники, в течение одного года до включения в исследование, у которых наступила естественная менопауза в течение более 12 месяцев и у которых уровень фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови находится на уровне постменопаузальный уровень; г) моложе 60 лет, который проходит терапию тамоксифеномоксифеном или торемифеном, и уровни фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови находятся в пределах постменопаузы в течение двух последовательных периодов; е). Несоответствие вышеуказанным критериям считается пременопаузальным или перименопаузальным периодом, и субъекты женского пола должны соответствовать следующим критериям: начало приема агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), таких как гозерелин, лейпролид и т. д. , по крайней мере 28 ± 2 до первого введения исследуемого препарата (соответствие уровня гормонов потребуется для тех, кто принимал агонист ЛГРГ в течение ≥ 21 дня и < 26 дней до первого введения исследуемого препарата), и субъекту требуется продолжение приема этого класса лекарств на протяжении всего исследуемого лечения;

2. Комбинация тирилизумаба для лечения когорты B (солидные опухоли):

Пациенты с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями, у которых есть цитологически или гистологически подтвержденный диагноз и неэффективность стандартной терапии, или для которых не существует стандартной терапевтической схемы, или для которых стандартная терапия не подходит на данном этапе, что определяется неэффективностью стандартной терапии. для каждого типа опухоли ниже:

Немелкоклеточный рак легкого: (1) пациенты с метастатической мутацией без драйвера: прогрессирование заболевания или рецидив, по крайней мере, после лечения второй линии (включая химиотерапию, содержащую платину); (2) пациенты, чьи опухоли имеют драйверные мутации, такие как EGFR, ROS1, ALK и т. д., должны были получить неэффективную таргетную терапию против этих мутаций, а затем, по крайней мере, после лечения второй линии (включая химиотерапию, содержащую платину), прогрессирование заболевания или рецидив; Мелкоклеточный рак легкого: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии; Колоректальный рак: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии (стандартные схемы химиотерапии включают фторурацил или его производные, оксалиплатин и иринотекан, ингибиторы BRAF для пациентов с мутацией BRAF V600E и терапию PD-1/PD-L1 для пациентов с мутацией BRAF V600E). те, кто соответствует критериям MSI-H/dMMR). (уход); Плоскоклеточный рак головы и шеи: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии, включая химиотерапию, содержащую платину; Уроэпителиальная карцинома: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии (рекомендуемые схемы включают терапию PD-1/PD-L1, схемы химиотерапии, содержащие платину, схемы химиотерапии на основе паклитаксела, ведиклизумаб и винкристин, а также эрдатиниб использовался у пациентов с мутациями FGFR2/3); Рак пищевода: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии, включая химиотерапию, содержащую платину; рак шейки матки: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии (включая химиотерапию, содержащую платину; пациенты, соответствующие критериям положительного результата PD-L1 или TMB-H или MSI-H/dMMR, должны получать лечение PD-1 /PD-L1) Гепатоцеллюлярная карцинома: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии; Почечно-клеточный рак: прогрессирование заболевания или рецидив после как минимум двух линий предшествующей терапии;

Фаза IIa Фаза увеличения дозы:

Требования к биомаркерам типа опухоли и опухолевой ткани для каждой расширенной когорты, включенной в фазу IIa, будут основаны на данных фазы Ib и обсуждении SMC для дальнейшего принятия решений; 4. ECOG ≤ 1 балл; 5. ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель; 6. Уровни функции органов должны отвечать следующим требованиям:

1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 х 109/л;
2. Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л;
3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100×109/л;
4. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта);
5. общий билирубин сыворотки (TBil) ≤ 1,5 x ULN, что позволяет TBil > 1,5 x ULN, но прямой билирубин (DBil) < ULN для субъектов с метастазами в печени или синдромом ГИЛЬБЕРТА; и АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН, что позволяет АСТ/АЛТ ≤ 5 x ВГН для субъектов с метастазами в печени или синдромом ГИЛЬБЕРТА; 7. те, кто согласен участвовать в этом исследовании и подписывает форму информированного согласия; 8. ремиссия всех острых токсических явлений, возникших в результате предшествующей противораковой терапии или хирургического вмешательства, до исходной степени тяжести или версии NCI-CTCAE 5.0 ≤ степени 1 (за исключением алопеции или других токсических явлений, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента).

Критерий исключения:

1. известная тяжелая аллергия на исследуемый препарат, комбинированный препарат или любой из его вспомогательных веществ (гидроксипропилбетациклодекстрин, аргинин, глюкозамин, маннит);
2. текущие или предшествующие другие злокачественные новообразования (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки), если только не проводилось радикальное лечение и при наличии признаков безрецидивного метастазирования в течение последних 5 лет;
3. симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или бессимптомные метастазы в ЦНС, требующие стероидной терапии в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с карциноматозным менингитом или распространением контагиозного моллюска;
4. последняя системная противоопухолевая терапия (химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, терапия биологическими препаратами и т. д.) в течение 4 недель до первого введения ПМ при условии: нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т. д.) или митомицина С в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата; пероральный фторурацил, низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата или в течение 2 недель до первого введения известного препарата в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше); местная паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; окончательное назначение эндокринной терапии в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; и прием травяных или патентованных китайских лекарств с противоопухолевым показанием в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
5. пациенты, ранее получавшие ингибитор HDAC;
6. пациенты, ранее проходившие терапию экземестаном, не подлежат включению в группу комбинированного лечения экземестаном, но могут быть включены, если у пациента безрецидивный интервал DFI составляет > 12 месяцев после адъювантной терапии экземестаном;

7. пациенты, ранее получавшие антитела против PD-1/PD-L1, не подлежат включению в когорту комбинированного лечения тирилизумабом, за исключением случаев, когда у пациента наблюдалась предварительная польза от лечения в поздней/метастатической фазе*, тогда включение разрешено;

   • Польза от терапии антителами против PD-1/PD-L1 определяется как достижение любого из следующих условий:

     1. Наилучшая эффективность CR или PR, оцененная с помощью визуализации, после терапии антителами против PD-1/PD-L1 отдельно или в сочетании с таргетными/другими иммунологическими агентами;
     2. Лечение антителами против PD-1/PD-L1 в сочетании с химиотерапией при отсутствии визуализирующих признаков прогрессирования заболевания в течение ≤ 6 месяцев лечения.
8. те, у кого была серьезная инфекция в течение 4 недель до первого введения PM или у кого была активная инфекция, требующая пероральной или внутривенной терапии антибиотиками, в течение предыдущих 2 недель;
9. получение переливания крови, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина, рекомбинантного человеческого интерлейкина-11, эритропоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
10. рак молочной железы: пациенты с симптомами, на поздних стадиях, с диссеминацией во внутренние органы и подверженные краткосрочному риску опасных для жизни осложнений (пациенты с висцеральными кризами), пациенты с воспалительным раком молочной железы;
11. предшествующие иммуносвязанные нежелательные явления ≥3 степени тяжести на фоне иммунотерапии не подлежат включению в когорту комбинированного лечения тирилизумабом;
12. пациенты с активным или ранее существовавшим аутоиммунным заболеванием с потенциалом рецидива (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит и т. д.) не подлежат включению в группу лечения котирилизумабом; допускаются следующие пациенты: пациенты с сахарным диабетом I типа и пациенты с аутоиммунным тиреоидитом, которым может быть показана альтернативная терапия;
13. Пациенты, которые получали системно вводимые кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой дозы ПМ, не подлежат включению в группу терапии котирилизумабом; за исключением следующего: лечение местными, офтальмологическими, внутрисуставными, интраназальными и ингаляционными кортикостероидами, а также кратковременное профилактическое применение кортикостероидов, например. использование контрастных средств.
14. имеют неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе: (1) застойную сердечную недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до приема первой дозы ПМ или наличие аритмии, требующей лечение, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% при скрининге; (2) первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, кардиомиопатия неопределенного происхождения); (3) Симптоматическая ишемическая болезнь сердца на этапе скрининга, требующая фармакологического лечения; (4) Клинически значимое удлинение интервала QTcF в анамнезе или средний скорректированный интервал QT (QTc) >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины) на 3 электрокардиограммах (ЭКГ) интервала QTcF в течение периода скрининга (повторное тестирование является обязательным). требуется, и 3 средних скорректированных значения берутся только в том случае, если первая ЭКГ предполагает, что QTc составляет >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины)). (только первая ЭКГ, предполагающая QTc >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины), должна быть проверена повторно и усреднена по 3 коррекциям); синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или подтвержденный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT; история клинически значимой желудочковой аритмии или использование в настоящее время антиаритмических препаратов или имплантация устройств дефибрилляции для лечения желудочковых аритмий; (5) нарушение мозгового кровообращения (включая кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга, транзиторную ишемическую атаку и т. д.) в течение 6 месяцев до приема первой дозы ПМ; (6) Недостаточный контроль артериального давления во время периода скрининга (независимо от того, принимаются ли антигипертензивные препараты или нет): систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.; (7) Другие сердечно-сосудистые заболевания, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование.
15. Неконтролируемые электролитные нарушения, которые могут мешать действию препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, гипокальциемия <1,0 ммоль/л, гипокалиемия <нижней границы нормы, гипомагниемия <0,5 ммоль/л), но допускается повторное тестирование после интервенционной терапии;
16. интерстициальное заболевание легких любой степени тяжести и/или серьезное нарушение функции легких в анамнезе или в прошлом;
17. наличие третьей интерстициальной жидкости (например, плевральной жидкости и асцита), которую невозможно контролировать дренированием или другими способами;
18. крупные хирургические процедуры, требующие общей анестезии или не исключенные из других клинических исследований в течение 4 недель до первой дозы ПМ; хирургические процедуры, требующие местной/эпидуральной анестезии, от которых пациент не выздоровел (за исключением биопсии тканей) в течение 2 недель до включения в исследование;
19. клинически значимая активная инфекция, включая гепатит B (HBV) и гепатит C (HCV). Активный гепатит B определялся как субъекты, которые были HBsAg-положительными или HBcAb-положительными с ДНК HBV выше нижнего предела обнаружения (т. е. верхнего предела нормальных значений в отделе тестирования каждого исследовательского центра), которые достигли уровня ДНК HBV. отрицательный результат после противовирусного лечения, которые получали противовирусные препараты в течение как минимум 2 недель до первой дозы лекарства и которые были готовы продолжать лечение вирусом гепатита В на протяжении всего исследования, были допущены к участию в исследовании. Активный гепатит С определялся как положительный результат на антитела к ВГС и уровень РНК ВГС, превышающий нижний предел обнаружения (верхний предел нормы). Положительный результат на антитела к спирохете сифилиса (TP-Ab) и положительный титр неспецифических антител к сифилису (RPR);
20. история иммунодефицита, включая положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или другому приобретенному, врожденному заболеванию иммунодефицита, или история трансплантации органов;
21. участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 4 недель до включения в него;
22. пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью или которые не могут обеспечить использование контрацепции в течение периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего лечения пойстатом.
23. другие серьезные острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или отклонения от нормы лабораторных анализов, которые могут увеличить риск участия в исследовании или повысить риск, связанный с введением исследуемого препарата, или повлиять на результаты исследования, а также другие состояния, которые в По мнению исследователя, сделать пациента непригодным для участия в данном исследовании.