Uno studio clinico su Puesta Mesylate per iniezione in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. età: ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso;
2. almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1 nella fase di screening (lesioni non misurabili con solo metastasi ossee semplici sono accettabili nella fase di incremento della dose della coorte del cancro al seno);
3. Fase di incremento della dose con agente singolo nella Fase Ib: tumori solidi localmente avanzati o metastatici, inclusi ma non limitati a cancro al seno triplo negativo, cancro del colon-retto e carcinoma uroepiteliale, che sono stati diagnosticati mediante conferma istologica o citologica della patologia e hanno fallito terapia standard, o per il quale non è disponibile un regime terapeutico standard o per il quale la terapia standard non è appropriata in questa fase;

Fase Ib Fase di incremento della dose combinata:

1. Combinazione di exemestane per la coorte A (cancro al seno):

   Donne in perimenopausa, premenopausa e postmenopausa con cancro al seno confermato dall'istopatologia o dalla patologia citologica come positivo per il recettore degli estrogeni (ER), negativo o positivo per il recettore del progesterone (PgR) e non HER2 positivo (inclusi HER2 negativi e bassi -popolazioni esprimenti); Progressione o recidiva dopo almeno 1 linea di precedente terapia endocrina (sia in stadio avanzato, nel contesto di metastasi, o con chemioterapia neoadiuvante) e precedente disponibilità di non più di 1 linea di chemioterapia (nota: se la precedente terapia endocrina era adiuvante rispetto all'exemestane, l'intervallo libero da malattia dopo la sospensione dell'exemestane deve essere >12 mesi); Non adatto alla terapia di resezione chirurgica; La definizione di menopausa è soggetta a una delle seguenti condizioni: a) precedente ovariectomia bilaterale; b) di età pari o superiore a 60 anni; c) di età inferiore a 60 anni, non in trattamento con chemioterapia, tamoxifene, toremifene o terapia di soppressione ovarica nell'anno precedente l'arruolamento, in menopausa naturale da più di 12 mesi e con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo livelli postmenopausali; d) di età inferiore a 60 anni, in terapia con tamoxifene o toremifene, e i livelli sierici di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo rientrano nell'intervallo postmenopausale per due periodi consecutivi; e). Il mancato rispetto dei criteri di cui sopra è considerato avvenuto nel periodo premenopausale o perimenopausale e ai soggetti di sesso femminile sarà richiesto di soddisfare i seguenti criteri: inizio di un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), come goserelin, leuprolide, ecc. , almeno 28 ± 2 prima della prima somministrazione del farmaco in studio (l'idoneità del livello ormonale sarà richiesta per coloro che hanno assunto un agonista dell'LHRH per ≥ 21 giorni e < 26 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio), e il soggetto richiede l'uso continuato di questa classe di farmaci per tutta la durata del trattamento in studio;

2. Combinazione di tirilizumab per il trattamento della coorte B (tumori solidi):

Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici che hanno una diagnosi confermata citologicamente o istologicamente e hanno fallito la terapia standard, o per i quali non esiste un regime terapeutico standard, o per i quali la terapia standard non è appropriata in questa fase, come definito dal fallimento della terapia standard per ciascun tipo di tumore di seguito:

Carcinoma polmonare non a piccole cellule: (1) pazienti con metastasi senza mutazione driver: progressione della malattia o recidiva dopo almeno il trattamento di seconda linea (inclusa la chemioterapia contenente platino); (2) i pazienti i cui tumori presentano mutazioni driver come EGFR, ROS1, ALK, ecc., avrebbero dovuto ricevere una terapia mirata fallita contro queste mutazioni e quindi, dopo almeno il trattamento di seconda linea (inclusa la chemioterapia contenente platino), progressione della malattia o ricorrenza; Carcinoma polmonare a piccole cellule: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente; Cancro del colon-retto: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente (i regimi chemioterapici standard ricevuti includono fluorouracile o suoi derivati, oxaliplatino e irinotecan, inibitori BRAF per pazienti con mutazione BRAF V600E e terapia PD-1/PD-L1 per coloro che soddisfano i criteri MSI-H/dMMR). (trattamento); Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente, inclusa la chemioterapia contenente platino; Carcinoma uroepiteliale: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente (i regimi raccomandati dalle linee guida includono la terapia con PD-1/PD-L1, regimi chemioterapici contenenti platino, regimi chemioterapici a base di paclitaxel, vediclizumab e vincristina, ed erdatinib ha stato utilizzato in pazienti con mutazioni FGFR2/3); Cancro esofageo: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente, inclusa la chemioterapia contenente platino; cancro cervicale: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente (inclusa la chemioterapia contenente platino; i pazienti che soddisfano i criteri per la positività a PD-L1 o TMB-H o MSI-H/dMMR devono essere stati trattati con PD-1 /PD-L1) Carcinoma epatocellulare: progressione o recidiva della malattia dopo almeno due linee di terapia precedente; Carcinoma a cellule renali: progressione della malattia o recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente;

Fase IIa Fase di espansione della dose:

I requisiti del tipo di tumore e dei biomarcatori del tessuto tumorale per ciascuna coorte di espansione arruolata nella Fase IIa si baseranno sui dati della Fase Ib e sulla discussione del SMC per un ulteriore processo decisionale; 4. ECOG ≤ 1 punto; 5. sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane; 6. i livelli di funzionalità degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
2. Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L;
4. creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance stimata della creatinina ≥60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault);
5. bilirubina sierica totale (TBil) ≤ 1,5 x ULN, consentendo TBil > 1,5 x ULN ma bilirubina diretta (DBil) < ULN per soggetti con metastasi epatiche o sindrome di GILBERT; e AST e ALT ≤ 2,5 x ULN, consentendo AST/ALT ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche o sindrome di GILBERT; 7. coloro che accettano di partecipare a questo studio e firmano il modulo di consenso informato; 8. remissione di tutte le tossicità acute dalla precedente terapia antitumorale o intervento chirurgico alla gravità basale o alla versione NCI-CTCAE 5.0 ≤ Grado 1 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità ritenute dallo sperimentatore non comportare rischi per la sicurezza del paziente).

Criteri di esclusione:

1. una grave allergia nota al farmaco in studio, al farmaco in combinazione o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti (idrossipropil betaciclodestrina, arginina, glucosamina, mannitolo);
2. altra neoplasia maligna attuale o precedente (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina) a meno che non sia stata trattata radicalmente e con evidenza di metastasi libere da recidiva negli ultimi 5 anni;
3. metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale che richiedono terapia steroidea entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Soggetti con meningite carcinomatosa o diffusione del mollusco contagioso;
4. ultima terapia antineoplastica sistemica (chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, terapia con agenti biologici, ecc.) entro 4 settimane prima della prima somministrazione PM, con le seguenti disposizioni: nitrosouree (ad es. carmustina, lomustina, ecc.) o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o entro 2 settimane prima della prima somministrazione di un farmaco noto entro 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo); radioterapia palliativa locale nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio; somministrazione finale della terapia endocrina entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; e ricevimento di medicinali cinesi a base di erbe o di proprietà con indicazione antitumorale entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
5. pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore dell'HDAC;
6. i pazienti con precedente terapia con exemestane non sono eleggibili per l'arruolamento nella coorte di trattamento con exemestane in combinazione, ma possono essere inclusi se il paziente ha un intervallo libero da malattia DFI > 12 mesi dopo la terapia adiuvante con exemestane;

7. i pazienti precedentemente trattati con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 non sono idonei per l'arruolamento nella coorte di trattamento con tirilizumab in combinazione, a meno che il paziente non abbia avuto un precedente beneficio dopo il trattamento in fase avanzata/metastatica*, allora l'inclusione è consentita;

   • Il beneficio conseguente alla terapia con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 è definito come il rispetto di uno dei seguenti criteri:

     1. Migliore efficacia di CR o PR valutata mediante imaging dopo aver ricevuto la terapia con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 da sola o in combinazione con agenti immunologici mirati/altri;
     2. Trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 in combinazione con chemioterapia senza evidenza imaging di progressione della malattia entro ≤ 6 mesi dal trattamento.
8. coloro che hanno avuto un'infezione grave nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione di PM, o che hanno avuto un'infezione attiva che ha richiesto una terapia antibiotica orale o endovenosa nelle 2 settimane precedenti;
9. ricevere trasfusioni di sangue, trombopoietina umana ricombinante, interleuchina-11 umana ricombinante, eritropoietina e fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
10. cancro al seno: pazienti sintomatici, avanzati che hanno disseminato ai visceri e che sono a rischio a breve termine di complicazioni potenzialmente letali (pazienti con crisi viscerali), pazienti con cancro al seno infiammatorio;
11. precedenti eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 durante l'immunoterapia non sono idonei per l'arruolamento nella coorte di trattamento con tirilizumab in combinazione;
12. i pazienti con malattia autoimmune attiva o preesistente con potenziale di recidiva (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.) non sono idonei per l'arruolamento nella coorte di co-tirilizumab; sono ammessi i seguenti pazienti: pazienti con diabete mellito di tipo I e pazienti con tiroidite autoimmune che potrebbero essere idonei a una terapia alternativa;
13. I pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi somministrati per via sistemica (prednisone > 10 mg/die o equivalente) o altri agenti immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di PM non sono idonei per l'arruolamento nella coorte di terapia con co-tirilizumab; ad eccezione dei seguenti: trattamento con corticosteroidi topici, oftalmici, intrarticolari, intranasali e inalatori e uso profilattico a breve termine di corticosteroidi, ad es. uso di mezzi di contrasto.
14. hanno malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui: (1) insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose di PM o presenza di un'aritmia che richiede trattamento, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening; (2) Cardiomiopatia primaria (ad esempio cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata); (3) Malattia coronarica sintomatica in fase di screening che richiede trattamento farmacologico; (4) Anamnesi di prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTcF o di un intervallo QT corretto medio (QTc) >450 msec (uomini) o >470 msec (donne) su 3 elettrocardiogrammi (ECG) dell'intervallo QTcF durante il periodo di screening (ripetere il test è richiesto e vengono presi 3 valori medi corretti solo se il primo ECG suggerisce che il QTc è >450 msec (uomini) o >470 msec (donne)). (solo il primo ECG che suggerisce un QTc >450 msec (uomini) o >470 msec (donne) deve essere riesaminato e calcolata la media su 3 correzioni); una storia di sindrome del QT lungo o una storia familiare confermata di sindrome del QT lungo; una storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o uso attuale di farmaci antiaritmici o impianto di dispositivi di defibrillazione per il trattamento delle aritmie ventricolari; (5) Accidente cerebrovascolare (inclusi emorragia cerebrale, infarto cerebrale, attacco ischemico transitorio, ecc.) entro 6 mesi prima della prima dose di PM; (6) Controllo inadeguato della pressione arteriosa durante il periodo di screening (indipendentemente dal fatto che si assumano o meno farmaci antipertensivi): pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg; (7) Altre malattie cardiovascolari ritenute dallo sperimentatore inappropriate per l'arruolamento.
15. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono interferire con l'azione dei farmaci che prolungano l'intervallo QTc (ad esempio, ipocalcemia <1,0 mmol/L, ipokaliemia <limite inferiore della norma, ipomagnesiemia <0,5 mmol/L), ma è consentito ripetere il test dopo la terapia interventistica;
16. storia attuale o passata di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa;
17. la presenza di terzo liquido interstiziale (ad esempio, liquido pleurico e ascite) che non può essere controllato mediante drenaggio o altri mezzi;
18. procedure chirurgiche maggiori che richiedono anestesia generale o non ritirate da altri studi clinici nelle 4 settimane precedenti la prima dose di PM; procedure chirurgiche che richiedono anestesia locale/epidurale dalle quali il paziente non si è ripreso (ad eccezione della biopsia tissutale) entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
19. infezione attiva clinicamente significativa delle seguenti patologie, tra cui l'epatite B (HBV) e l'epatite C (HCV). L'epatite B attiva è stata definita come soggetti che erano HBsAg-positivi o HBcAb-positivi con HBV-DNA superiore al limite inferiore di rilevamento (ovvero, il limite superiore dei valori normali nel reparto di test di ciascun centro studio), che avevano raggiunto l'HBV-DNA negatività dopo il trattamento antivirale, che hanno ricevuto farmaci antivirali per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco e che erano disposti a continuare a essere trattati con il virus anti-epatite B per la durata dello studio sono stati autorizzati ad arruolarsi nello studio e l'epatite C attiva è stata definita come positività anticorpale HCV e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento (limite superiore della norma). Positivo anticorpo spirocheta per la sifilide (TP-Ab) e titolo anticorpale non specifico per la sifilide positivo (RPR);
20. una storia di immunodeficienza, compreso un test positivo per gli anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o altra malattia da immunodeficienza congenita acquisita, o una storia di trapianto di organi;
21. partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
22. pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o che non sono in grado di garantire l'uso di contraccettivi durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con poystat
23. altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o test di laboratorio anomali che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione allo studio o aumentare il rischio associato alla somministrazione del farmaco in studio o interferire con i risultati dello studio, e altre condizioni che, nel parere dello sperimentatore, rendere il paziente non idoneo alla partecipazione a questo studio.