Een klinische studie van Puesta-mesylaat voor injectie bij patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht;
2. ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 in de screeningsfase (niet-meetbare laesies met eenvoudige botmetastasen zijn alleen acceptabel in de dosisescalatiefase van het borstkankercohort);
3. dosis-escalatiefase met één middel in Fase Ib: Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, waaronder maar niet beperkt tot triple-negatieve borstkanker, colorectale kanker en uroepitheliaal carcinoom, die zijn gediagnosticeerd door histologische of cytologische bevestiging van de pathologie en hebben gefaald standaardtherapie, of waarvoor geen standaardbehandelingsregime beschikbaar is of waarvoor standaardtherapie in dit stadium niet geschikt is;

Fase Ib Combinatiedosisescalatiefase:

1. Combinatie-exemestaan ​​voor cohort A (borstkanker):

   Perimenopauzale, premenopauzale en postmenopauzale vrouwen met borstkanker waarvan door histopathologie of cytologische pathologie is bevestigd dat deze oestrogeenreceptor (ER)-positief, progesteronreceptor (PgR)-negatief of -positief is, en niet-HER2-positief (waaronder HER2-negatief en laag -populaties tot expressie brengen); Progressie of recidief na ten minste 1 lijn eerdere endocriene therapie (in een gevorderd stadium, in de setting van metastasen of met neoadjuvante chemotherapie) en eerdere beschikbaarheid van niet meer dan 1 lijn chemotherapie (let op: als eerdere endocriene therapie adjuvant was voor exemestaan ​​moet het ziektevrije interval na stopzetting van de behandeling met exemestaan ​​>12 maanden zijn); Niet geschikt voor chirurgische resectietherapie; De definitie van menopauze is afhankelijk van een van de volgende voorwaarden: a) eerdere bilaterale ovariëctomie; b) 60 jaar en ouder; c) jonger dan 60 jaar, die niet binnen één jaar voorafgaand aan inschrijving chemotherapie, tamoxifen, toremifen of ovariële suppressietherapie heeft ondergaan, die langer dan 12 maanden op natuurlijke wijze in de menopauze is geweest en bij wie het serum follikelstimulerend hormoon en oestradiol op het hoogste niveau zijn. postmenopauzale niveaus; d) jonger dan 60 jaar, die een behandeling met tamoxifen, moxifen of toremifen ondergaat, en de serumfollikelstimulerende hormoon- en estradiolspiegels gedurende twee opeenvolgende perioden binnen het postmenopauzale bereik liggen; e). Als niet aan de bovenstaande criteria wordt voldaan, wordt ervan uitgegaan dat dit zich in de pre- of perimenopauze bevindt, en vrouwelijke proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen: starten met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist, zoals gosereline, leuprolide, enz. minimaal 28 ± 2 vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (geschiktheid op hormoonniveau is vereist voor degenen die ≥ 21 dagen en < 26 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een LHRH-agonist hebben gebruikt), en de proefpersoon heeft voortdurend gebruik van deze klasse medicijnen nodig gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling;

2. Combinatietirilizumab voor de behandeling van cohort B (solide tumoren):

Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die een cytologisch of histologisch bevestigde diagnose hebben en bij wie de standaardtherapie heeft gefaald, of voor wie er geen standaard therapeutisch regime bestaat, of voor wie standaardtherapie in dit stadium niet geschikt is, zoals gedefinieerd als falen van de standaardtherapie voor elk tumortype hieronder:

Niet-kleincellige longkanker: (1) patiënten met gemetastaseerde mutatie zonder driver: ziekteprogressie of recidief na ten minste tweedelijnsbehandeling (inclusief platinabevattende chemotherapie); (2) patiënten bij wie de tumoren driver-mutaties hebben zoals EGFR, ROS1, ALK, etc., zouden een mislukte gerichte therapie tegen deze mutaties moeten hebben gekregen, en dan na ten minste tweedelijnsbehandeling (waaronder platinabevattende chemotherapie) ziekteprogressie of herhaling; Kleincellige longkanker: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen; Colorectale kanker: progressie van de ziekte of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen (de standaard ontvangen chemotherapieregimes omvatten fluorouracil of zijn derivaten, oxaliplatine en irinotecan, BRAF-remmers voor patiënten met BRAF V600E-mutatie, en PD-1/PD-L1-therapie voor degenen die voldoen aan de MSI-H/dMMR-criteria). (behandeling); Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen, waaronder platinabevattende chemotherapie; Uroepitheliaal carcinoom: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen (door de richtlijnen aanbevolen regimes omvatten PD-1/PD-L1-therapie, platinabevattende chemotherapieregimes, op paclitaxel gebaseerde chemotherapieregimes, vediclizumab en vincristine, en erdatinib heeft gebruikt bij patiënten met FGFR2/3-mutaties); Slokdarmkanker: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen, waaronder platinabevattende chemotherapie; baarmoederhalskanker: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen (inclusief platinabevattende chemotherapie; patiënten die voldoen aan de criteria voor PD-L1-positiviteit of TMB-H of MSI-H/dMMR moeten zijn behandeld met PD-1 /PD-L1) Hepatocellulair carcinoom: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen; Niercelcarcinoom: ziekteprogressie of recidief na ten minste twee eerdere therapielijnen;

Fase IIa Dosisuitbreidingsfase:

De vereisten voor het tumortype en de tumorweefselbiomarkers voor elk uitbreidingscohort dat deelneemt aan Fase IIa zullen gebaseerd zijn op Fase Ib-gegevens en SMC-discussie voor verdere besluitvorming; 4. ECOG ≤ 1 punt; 5. verwachte overleving ≥ 12 weken; 6. De orgaanfunctieniveaus moeten aan de volgende eisen voldoen:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
2. Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/l;
3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/l;
4. serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of geschatte creatinineklaring ≥60 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault);
5. serum totaal bilirubine (TBil) ≤ 1,5 x ULN, waardoor TBil > 1,5 x ULN maar direct bilirubine (DBil) < ULN mogelijk is voor personen met levermetastasen of GILBERT-syndroom; en AST en ALT ≤ 2,5 x ULN, waardoor AST/ALT ≤ 5 x ULN mogelijk is voor personen met levermetastasen of het GILBERT-syndroom; 7. degenen die akkoord gaan met deelname aan dit onderzoek en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen; 8. remissie van alle acute toxiciteiten vanaf een eerdere behandeling tegen kanker of een operatie tot de ernst bij baseline of NCI-CTCAE versie 5,0 ≤ graad 1 (met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de patiënt opleveren).

Uitsluitingscriteria:

1. een bekende ernstige allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel, het combinatiegeneesmiddel of een van de hulpstoffen (hydroxypropylbetacyclodextrine, arginine, glucosamine, mannitol);
2. huidige of eerdere andere maligniteit (behalve adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ van de baarmoederhals), tenzij radicaal behandeld en met bewijs van recidiefvrije metastasen in de afgelopen 5 jaar;
3. symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of asymptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel waarvoor behandeling met steroïden nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met carcinomateuze meningitis of verspreiding van molluscum contagiosum;
4. laatste systemische antineoplastische therapie (chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, therapie met biologische middelen, etc.) binnen 4 weken vóór de eerste PM-toediening, met de volgende bepalingen: nitrosourea (bijvoorbeeld carmustine, lomustine, etc.) of mitomycine C binnen 6 weken weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; oraal fluorouracil, geneesmiddelen gericht op kleine moleculen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van een bekend geneesmiddel binnen 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is); lokale palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; laatste toediening van endocriene therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; en ontvangst van kruidengeneesmiddelen of Chinese medicijnen met een antitumorindicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
5. patiënten die eerder een HDAC-remmer hebben gekregen;
6. patiënten die eerder met exemestaan ​​zijn behandeld, komen niet in aanmerking voor deelname aan het combinatiebehandelingscohort met exemestaan, maar mogen wel worden opgenomen als de patiënt een ziektevrije interval-DFI heeft van >12 maanden na adjuvante behandeling met exemestaan;

7. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD-1/PD-L1-antilichamen komen niet in aanmerking voor deelname aan de combinatiebehandeling met tirilizumab, tenzij de patiënt eerder voordeel heeft gehad na behandeling in de gevorderde/gemetastaseerde fase*, waarna opname is toegestaan;

   • Het voordeel na behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichamen wordt gedefinieerd als het voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

     1. Beste werkzaamheid van CR of PR zoals beoordeeld door middel van beeldvorming na ontvangst van anti-PD-1/PD-L1-antilichaamtherapie, alleen of in combinatie met gerichte/andere immunologische middelen;
     2. Behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichaam in combinatie met chemotherapie zonder beeldvormend bewijs van ziekteprogressie binnen ≤ 6 maanden behandeling.
8. degenen die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van PM een ernstige infectie hebben gehad, of die in de voorgaande 2 weken een actieve infectie hebben gehad waarvoor orale of intraveneuze antibioticatherapie nodig was;
9. het ontvangen van bloedtransfusies, recombinant menselijk trombopoëtine, recombinant menselijk interleukine-11, erytropoëtine en granulocytkoloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
10. borstkanker: symptomatische, gevorderde patiënten die zijn uitgezaaid naar de ingewanden en op korte termijn risico lopen op levensbedreigende complicaties (patiënten met viscerale crises), patiënten met inflammatoire borstkanker;
11. eerdere immuungerelateerde bijwerkingen van graad ≥3 bij immunotherapie komen niet in aanmerking voor deelname aan de combinatiebehandeling met tirilizumab;
12. patiënten met een actieve of reeds bestaande auto-immuunziekte met potentieel voor terugval (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, etc.) komen niet in aanmerking voor deelname aan het cohort co-tirilizumab; de volgende patiënten zijn toegestaan: patiënten met diabetes mellitus type I en patiënten met auto-immuunthyroïditis die mogelijk in aanmerking komen voor alternatieve therapie;
13. Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis PM systemisch toegediende corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalent) of andere immunosuppressiva hebben gekregen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het cohort van co-tirilizumab-therapie; met uitzondering van het volgende: behandeling met plaatselijke, oftalmische, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden, en kortdurend profylactisch gebruik van corticosteroïden, bijv. gebruik van contrastmiddelen.
14. als u een ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten heeft, waaronder: (1) New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, een hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis PM, of de aanwezigheid van een aritmie die behandeling, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% bij screening; (2) Primaire cardiomyopathie (bijvoorbeeld gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie); (3) Symptomatische coronaire hartziekte in de screeningfase waarvoor farmacologische behandeling nodig is; (4) Een voorgeschiedenis van klinisch significante verlenging van het QTcF-interval of een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen) op 3 elektrocardiogrammen (ECG’s) van het QTcF-interval tijdens de screeningperiode (opnieuw testen is vereist en er worden alleen 3 gemiddelde gecorrigeerde waarden genomen als het eerste ECG aangeeft dat de QTc >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen) is). (alleen het eerste ECG dat een QTc >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen) suggereert, moet opnieuw worden getest en gemiddeld over 3 correcties); een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of een bevestigde familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of huidig ​​gebruik van anti-aritmische medicijnen of implantatie van defibrillatieapparatuur voor de behandeling van ventriculaire aritmieën; (5) Cerebrovasculair accident (waaronder hersenbloeding, herseninfarct, TIA, etc.) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis PM; (6) Onvoldoende controle van de bloeddruk tijdens de screeningsperiode (al dan niet met antihypertensiva): systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg; (7) Andere hart- en vaatziekten die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor deelname.
15. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de werking van QTc-verlengende medicijnen kunnen verstoren (bijv. hypocalciëmie <1,0 mmol/l, hypokaliëmie <ondergrens van normaal, hypomagnesiëmie <0,5 mmol/l), maar opnieuw testen na interventionele therapie is toegestaan;
16. huidige of vroegere geschiedenis van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie;
17. de aanwezigheid van een derde interstitiële vloeistof (bijvoorbeeld pleuravocht en ascites) die niet onder controle kan worden gehouden door drainage of andere middelen;
18. grote chirurgische ingrepen waarvoor algemene anesthesie nodig is of die niet binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis PM uit andere klinische onderzoeken worden teruggetrokken; chirurgische ingrepen waarvoor lokale/epidurale anesthesie nodig is en waarvan de patiënt niet binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving is hersteld (behalve weefselbiopsie);
19. klinisch significante actieve infectie van de volgende aandoeningen, waaronder hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HCV). Actieve hepatitis B werd gedefinieerd als personen die HBsAg-positief of HBcAb-positief waren met HBV-DNA boven de onderste detectielimiet (d.w.z. de bovengrens van de normale waarden op de testafdeling van elk onderzoekscentrum), die HBV-DNA bereikten. negativiteit na een antivirale behandeling, die ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis medicatie antivirale medicijnen ontvingen en die bereid waren behandeld te worden met het antihepatitis B-virus gedurende de duur van het onderzoek, mochten zich inschrijven voor het onderzoek en actieve hepatitis C werd gedefinieerd als HCV-antilichaampositiviteit en HCV-RNA boven de ondergrens van detectie (bovengrens van normaal). Positief syfilis-spirocheet-antilichaam (TP-Ab) en positieve syfilis-niet-specifieke antilichaamtiter (RPR);
20. een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder een positieve test op antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of een andere verworven, aangeboren immunodeficiëntieziekte, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
21. deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving;
22. vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of bij wie het gebruik van anticonceptie niet verzekerd is tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met poystat
23. andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of abnormale laboratoriumtests die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen vergroten of het risico dat gepaard gaat met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verhogen of de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, en andere aandoeningen die, in de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.