En klinisk undersøgelse af Puesta Mesylate til injektion hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. alder: ≥18 år og ≤75 år, uanset køn;
2. mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1 i screeningsfasen (ikke-målbare læsioner med simple knoglemetastaser er kun acceptable i dosiseskaleringsfasen af ​​brystkræftkohorten);
3. enkeltstof dosis-eskaleringsfase i fase Ib: Lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, inklusive men ikke begrænset til triple-negativ brystkræft, kolorektal cancer og uroepithelialt karcinom, der er blevet diagnosticeret ved histologisk eller cytologisk bekræftelse af patologi og har fejlet standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes et standardbehandlingsregime, eller for hvilken standardterapi ikke er passende på dette stadium;

Fase Ib kombinationsdosiseskaleringsfase:

1. Kombinationseksemestan for kohorte A (brystkræft):

   Perimenopausale, præmenopausale og postmenopausale kvinder med brystkræft bekræftet af histopatologi eller cytologisk patologi at være østrogenreceptor (ER)-positive, progesteronreceptor (PgR)-negative eller -positive og ikke-HER2-positive (inklusive HER2-negative og lav) -udtrykke populationer); Progression eller tilbagefald efter mindst 1 linje med tidligere endokrin behandling (uanset om det er på fremskredent stadium, i forbindelse med metastase eller med neoadjuverende kemoterapi), og forudgående tilgængelighed af ikke mere end 1 linje kemoterapi (bemærk: hvis tidligere endokrin behandling var adjuverende for exemestan skal det sygdomsfrie interval efter seponering af exemestan være >12 måneder); Ikke egnet til kirurgisk resektionsterapi; Definitionen af ​​overgangsalderen er underlagt en af ​​følgende betingelser: a) forudgående bilateral oophorektomi; b) 60 år og ældre; c) yngre end 60 år, ikke i kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppressionsterapi inden for et år før indskrivningen, som har været naturligt i overgangsalderen i mere end 12 måneder, og hvis serum follikelstimulerende hormon og østradiol er på postmenopausale niveauer; d) yngre end 60 år, som er i behandling med tamoxifenmoxifen eller toremifen, og serumfollikelstimulerende hormon- og østradiolniveauer er i det postmenopausale område i to på hinanden følgende perioder; e). Manglende opfyldelse af ovenstående kriterier anses for at være i den præmenopausale eller perimenopausale periode, og kvindelige forsøgspersoner vil være forpligtet til at opfylde følgende kriterier: initiering af en luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) agonist, såsom goserelin, leuprolid, etc. , mindst 28 ± 2 før den første administration af undersøgelseslægemidlet (kvalificering af hormonniveau vil være påkrævet for dem, der har været på en LHRH-agonist i ≥ 21 dage og < 26 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet), og forsøgspersonen kræver fortsat brug af denne klasse medicin under undersøgelsesbehandlingens varighed;

2. Kombination af tirilizumab til behandling af kohorte B (faste tumorer):

Patienter med lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har en cytologisk eller histologisk bekræftet diagnose og har svigtet standardbehandling, eller for hvem der ikke er et standard terapeutisk regime, eller for hvem standardbehandling ikke er passende på dette stadium, som defineret ved standardterapisvigt for hver tumortype nedenfor:

Ikke-småcellet lungecancer: (1) patienter med metastatisk ingen driver-mutation: sygdomsprogression eller recidiv efter mindst andenlinjebehandling (herunder platinholdig kemoterapi); (2) patienter, hvis tumorer har drivermutationer såsom EGFR, ROS1, ALK osv., skulle have modtaget en mislykket målrettet behandling mod disse mutationer og derefter efter mindst andenlinjebehandling (herunder platinholdig kemoterapi) sygdomsprogression eller tilbagevenden; Småcellet lungecancer: sygdomsprogression eller recidiv efter mindst to linjers forudgående behandling; Kolorektal cancer: sygdomsprogression eller tilbagevenden efter mindst to linjer med tidligere behandling (standard kemoterapi regimer modtaget inkluderer fluorouracil eller dets derivater, oxaliplatin og irinotecan, BRAF-hæmmere til patienter med BRAF V600E-mutation og PD-1/PD-L1-behandling for dem, der opfylder MSI-H/dMMR-kriterierne). (behandling); Planocellulært karcinom i hoved og hals: sygdomsprogression eller tilbagevenden efter mindst to linjer med tidligere behandling, inklusive platinholdig kemoterapi; Uroepithelialt karcinom: sygdomsprogression eller -tilbagefald efter mindst to linjers tidligere behandling (vejledende anbefalede regimer inkluderer PD-1/PD-L1 terapi, platinholdige kemoterapi regimer, paclitaxel-baserede kemoterapi regimer, vediclizumab og vincristine og erdatinib har blevet brugt til patienter med FGFR2/3-mutationer); Spiserørskræft: sygdomsprogression eller recidiv efter mindst to linjers tidligere behandling, inklusive platinholdig kemoterapi; livmoderhalskræft: sygdomsprogression eller recidiv efter mindst to linjers tidligere behandling (inklusive platinholdig kemoterapi; patienter, der opfylder kriterierne for PD-L1-positivitet eller TMB-H eller MSI-H/dMMR, skal have været behandlet med PD-1 /PD-L1) Hepatocellulært karcinom: Sygdomsprogression eller tilbagefald efter mindst to linjers tidligere behandling; Nyrecellekarcinom: sygdomsprogression eller tilbagevenden efter mindst to linjers forudgående behandling;

Fase IIa Dosisudvidelsesfase:

Kravene til tumortype og tumorvævsbiomarkør for hver ekspansionskohorte, der er indskrevet i fase IIa, vil være baseret på fase Ib-data og SMC-diskussion for yderligere beslutningstagning; 4. ECOG ≤ 1 point; 5. forventet overlevelse ≥ 12 uger; 6. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
2. Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Blodpladetal (PLT) ≥100×109/L;
4. serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller estimeret kreatininclearance ≥60 ml/min (ifølge Cockcroft og Gault-formlen);
5. serum total bilirubin (TBil) ≤ 1,5 x ULN, hvilket tillader TBil > 1,5 x ULN, men direkte bilirubin (DBil) < ULN for forsøgspersoner med levermetastaser eller GILBERT syndrom; og AST og ALT ≤ 2,5 x ULN, hvilket tillader AST/ALT ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser eller GILBERT-syndrom; 7. dem, der accepterer at deltage i denne undersøgelse og underskriver den informerede samtykkeformular; 8. remission af alle akutte toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling eller kirurgi til baseline-sværhedsgrad eller NCI-CTCAE version 5.0 ≤ Grad 1 (med undtagelse af alopeci eller andre toksiciteter, som af investigator anses for ikke at udgøre nogen sikkerhedsrisiko for patienten).

Ekskluderingskriterier:

1. en kendt alvorlig allergi over for undersøgelseslægemidlet, kombinationslægemidlet eller et hvilket som helst af dets hjælpestoffer (hydroxypropyl betacyclodextrin, arginin, glucosamin, mannitol);
2. nuværende eller tidligere anden malignitet (undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre den er behandlet radikalt og med tegn på recidivfri metastaser inden for de sidste 5 år;
3. symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller asymptomatiske CNS-metastaser, der kræver steroidbehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Personer med carcinomatøs meningitis eller molluscum contagiosum spredning;
4. sidste systemisk antineoplastisk terapi (kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, terapi med biologiske midler osv.) inden for 4 uger før den første PM-administration, med følgende betingelser: nitrosoureas (f.eks. carmustin, lomustine osv.) eller mitomycin C inden for 6 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet; oral fluorouracil, små molekyle-målrettede lægemidler inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet eller inden for 2 uger før den første administration af et kendt lægemiddel inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst); lokal palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet; endelig administration af endokrin terapi inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet; og modtagelse af urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin med en antitumorindikation inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet;
5. patienter, der tidligere har modtaget en HDAC-hæmmer;
6. patienter med tidligere exemestan-behandling er ikke berettiget til optagelse i kombinations-exemestan-behandlingskohorten, men tillades inkluderet, hvis patienten har et sygdomsfrit interval DFI på >12 måneder efter exemestan-adjuverende behandling;

7. patienter, der tidligere er behandlet med anti-PD-1/PD-L1-antistoffer, er ikke berettigede til at blive optaget i kombinationen af ​​tirilizumab-behandlingskohorten, medmindre patienten tidligere har haft en fordel efter behandling i den fremskredne/metastatiske fase*, så er inklusion tilladt;

   • Fordel efter anti-PD-1/PD-L1 antistofterapi er defineret som at opfylde et af følgende:

     1. Bedste effektivitet af CR eller PR som vurderet ved billeddannelse efter modtagelse af anti-PD-1/PD-L1 antistofterapi alene eller i kombination med målrettede/andre immunologiske midler;
     2. Behandling med anti-PD-1/PD-L1-antistof i kombination med kemoterapi uden billeddiagnostisk tegn på sygdomsprogression inden for ≤ 6 måneders behandling.
8. dem, der har haft en alvorlig infektion inden for 4 uger før den første administration af PM, eller som har haft en aktiv infektion, der kræver oral eller intravenøs antibiotikabehandling inden for de foregående 2 uger;
9. modtagelse af blodtransfusioner, rekombinant humant trombopoietin, rekombinant humant interleukin-11, erythropoietin og granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
10. brystkræft: symptomatiske, fremskredne patienter, der har spredt sig til indvolde og har kortvarig risiko for livstruende komplikationer (patienter med viscerale kriser), patienter med inflammatorisk brystkræft;
11. tidligere immunrelaterede uønskede hændelser af grad ≥3 på immunterapi er ikke berettiget til optagelse i kombinationen tirilizumab-behandlingskohorten;
12. patienter med aktiv eller allerede eksisterende autoimmun sygdom med potentiale for tilbagefald (f.eks. systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vaskulitis osv.) er ikke kvalificerede til optagelse i kohorten af ​​co-tirilizumab; følgende patienter er tilladt: patienter med type I diabetes mellitus og patienter med autoimmun thyroiditis, som kan være berettiget til alternativ behandling;
13. Patienter, som har modtaget systemisk administrerede kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af PM, er ikke kvalificerede til at blive optaget i kohorten af ​​co-tirilizumab-behandling; bortset fra følgende: behandling med topikale, oftalmiske, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider og kortvarig profylaktisk brug af kortikosteroider, f.eks. brug af kontrastmidler.
14. har ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: (1) New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af PM, eller tilstedeværelsen af ​​en arytmi, der kræver behandling, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 % ved screening; (2) Primær kardiomyopati (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati); (3) Symptomatisk koronar hjertesygdom i screeningsfasen, der kræver farmakologisk behandling; (4) En historie med klinisk signifikant forlængelse af QTcF-intervallet eller et gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTc) >450 msek (mænd) eller >470 msek (kvinder) på 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) af QTcF-intervallet i løbet af screeningsperioden (gentestning er påkrævet og 3 gennemsnitlige korrigerede værdier tages kun, hvis det første EKG antyder, at QTc er >450 msek (mænd) eller >470 msek (kvinder)). (kun det første EKG, der tyder på en QTc >450 msec (mænd) eller >470 msec (kvinder), skal testes igen og beregnes i gennemsnit over 3 korrektioner); en historie med langt QT-syndrom eller en bekræftet familiehistorie med langt QT-syndrom; en historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller aktuel brug af antiarytmiske lægemidler eller implantation af defibrilleringsanordninger til behandling af ventrikulære arytmier; (5) Cerebrovaskulær ulykke (herunder hjerneblødning, hjerneinfarkt, forbigående iskæmisk anfald osv.) inden for 6 måneder før den første dosis af PM; (6) Utilstrækkelig blodtrykskontrol under screeningsperioden (uanset om det er på antihypertensiv medicin eller ej): systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg; (7) Andre hjerte-kar-sygdomme vurderet af investigator for at være uegnede til indskrivning.
15. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan interferere med virkningen af ​​QTc-forlængende medicin (f.eks. hypocalcæmi <1,0 mmol/L, hypokaliæmi <nedre grænse for normal, hypomagnesiæmi <0,5 mmol/L), men gentestning efter interventionel terapi er tilladt;
16. nuværende eller tidligere historie med interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion;
17. tilstedeværelsen af ​​tredje interstitiel væske (f.eks. pleuravæske og ascites), som ikke kan kontrolleres med dræning eller andre midler;
18. større kirurgiske indgreb, der kræver generel anæstesi eller ikke er trukket tilbage fra andre kliniske forsøg inden for 4 uger før den første dosis PM; kirurgiske procedurer, der kræver lokal/epidural anæstesi, som patienten ikke er kommet sig fra (undtagen vævsbiopsi) inden for 2 uger før indskrivning;
19. klinisk signifikant aktiv infektion af følgende, herunder hepatitis B (HBV) og hepatitis C (HCV). Aktiv hepatitis B blev defineret som forsøgspersoner, der var HBsAg-positive eller HBcAb-positive med HBV-DNA over den nedre detektionsgrænse (dvs. den øvre grænse for normale værdier i testafdelingen på hvert studiecenter), som opnåede HBV-DNA negativitet efter antiviral behandling, som modtog antiviral medicin i mindst 2 uger før den første dosis medicin, og som var villige til fortsat at blive behandlet med anti-hepatitis B-virus i hele undersøgelsens varighed, fik lov til at deltage i undersøgelsen , og aktiv hepatitis C blev defineret som HCV-antistofpositivitet og HCV-RNA over den nedre detektionsgrænse (øvre normalgrænse). Positivt syfilis spirochete antistof (TP-Ab) og positiv syfilis non-specifik antistof titer (RPR);
20. en historie med immundefekt, herunder en positiv test for antistoffer mod humant immundefektvirus (HIV) eller anden erhvervet, medfødt immundefektsygdom eller en historie med organtransplantation;
21. deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 4 uger før tilmelding;
22. kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller som ikke er i stand til at sikre brugen af ​​prævention i undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter sidste behandling med poystat
23. andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller unormale laboratorieprøver, der kan øge risikoen for deltagelse i undersøgelsen eller øge risikoen forbundet med administration af undersøgelseslægemidlet eller forstyrre undersøgelsens resultater, og andre tilstande, der i investigators mening gør patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.