Badanie kliniczne mesylanu Puesta do wstrzykiwań u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. wiek: ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci;
2. co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST 1.1 w fazie przesiewowej (w fazie zwiększania dawki w kohorcie raka piersi dopuszczalne są wyłącznie zmiany niemierzalne z prostymi przerzutami do kości);
3. faza zwiększania dawki pojedynczego leku w fazie Ib: guzy lite miejscowo zaawansowane lub z przerzutami, w tym między innymi potrójnie ujemny rak piersi, rak jelita grubego i rak nabłonkowy dróg moczowych, które zostały zdiagnozowane na podstawie histologicznego lub cytologicznego potwierdzenia patologii i okazały się nieskuteczne terapia standardowa lub dla których nie jest dostępny standardowy schemat leczenia lub dla których terapia standardowa nie jest odpowiednia na tym etapie;

Faza Ib Faza zwiększania dawki leku skojarzonego:

1. Eksemestan złożony w kohorcie A (rak piersi):

   Kobiety w okresie okołomenopauzalnym, przedmenopauzalnym i pomenopauzalnym z rakiem piersi potwierdzonym w badaniu histopatologicznym lub patologią cytologiczną jako dodatni pod względem receptora estrogenowego (ER), ujemny lub dodatni pod względem receptora progesteronowego (PgR) oraz nie-HER2-dodatni (w tym HER2-ujemny i niski -wyrażające populacje); Progresja lub nawrót po co najmniej 1 linii wcześniejszej terapii hormonalnej (w zaawansowanym stadium, w przypadku przerzutów lub po chemioterapii neoadjuwantowej) i wcześniejsza dostępność nie więcej niż 1 linii chemioterapii (uwaga: jeśli wcześniejsze leczenie hormonalne było leczeniem uzupełniającym) w przypadku eksemestanu okres wolny od choroby po zaprzestaniu stosowania eksemestanu musi wynosić > 12 miesięcy); Nie nadaje się do leczenia resekcją chirurgiczną; Definicja menopauzy uzależniona jest od spełnienia jednego z poniższych warunków: a) wcześniejsze obustronne wycięcie jajników; b) ukończyli 60 rok życia; c) w wieku poniżej 60 lat, która w ciągu roku przed włączeniem nie stosowała chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu ani terapii supresyjnej jajników, która w naturalny sposób przechodzi menopauzę od ponad 12 miesięcy i której poziom hormonu folikulotropowego i estradiolu w surowicy wynosi poziomy pomenopauzalne; d) nie ukończyła 60. roku życia, jest w trakcie terapii tamoksyfenem-moksyfenem lub toremifenem i przez dwa kolejne okresy w surowicy stężenie hormonu folikulotropowego i estradiolu mieści się w zakresie pomenopauzalnym; mi). Niespełnienie powyższych kryteriów uznaje się za okres przedmenopauzalny lub okołomenopauzalny, a od kobiet wymagane będzie spełnienie następujących kryteriów: rozpoczęcie leczenia agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), takim jak goserelina, leuprolid itp. co najmniej 28 ± 2 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (wymagana będzie kwalifikacja poziomu hormonów w przypadku osób, które przyjmowały agonistę LHRH przez ≥ 21 dni i < 26 dni przed pierwszym podaniem badanego leku), oraz pacjent wymaga ciągłego stosowania tej klasy leków przez cały okres leczenia objętego badaniem;

2. Skojarzony tirilizumab w leczeniu kohorty B (guzy lite):

Pacjenci z guzami litymi miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami, z rozpoznaniem potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie, u których leczenie standardowe okazało się nieskuteczne, lub dla których nie ma standardowego schematu leczenia, lub dla których standardowe leczenie nie jest odpowiednie na tym etapie, definiowane jako niepowodzenie standardowego leczenia dla każdego typu nowotworu poniżej:

Niedrobnokomórkowy rak płuca: (1) pacjenci z przerzutami bez mutacji kierowcy: progresja choroby lub nawrót po leczeniu co najmniej drugiego rzutu (w tym chemioterapii zawierającej platynę); (2) pacjenci, u których nowotwory mają mutacje kierowcy, takie jak EGFR, ROS1, ALK itp., powinni byli otrzymać nieskuteczną terapię celowaną przeciwko tym mutacjom, a następnie po leczeniu co najmniej drugiego rzutu (w tym chemioterapii zawierającej platynę) doszło do progresji choroby lub nawrót; Drobnokomórkowy rak płuca: progresja choroby lub nawrót po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia; Rak jelita grubego: progresja lub nawrót choroby po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia (standardowe schematy chemioterapii obejmują fluorouracyl lub jego pochodne, oksaliplatynę i irynotekan, inhibitory BRAF u pacjentów z mutacją BRAF V600E oraz terapię PD-1/PD-L1 u pacjentów spełniające kryteria MSI-H/dMMR). (leczenie); Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi: progresja choroby lub nawrót po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia, w tym chemioterapii zawierającej platynę; Rak moczowo-nabłonkowy: progresja choroby lub nawrót po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia (zalecane przez wytyczne schematy obejmują terapię PD-1/PD-L1, schematy chemioterapii zawierające platynę, schematy chemioterapii oparte na paklitakselu, wedyklizumab i winkrystynę oraz erdatinib) stosowano u pacjentów z mutacjami FGFR2/3); Rak przełyku: progresja choroby lub nawrót po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia, w tym chemioterapii zawierającej platynę; rak szyjki macicy: progresja lub nawrót choroby po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia (w tym chemioterapii zawierającej platynę; pacjentki spełniające kryteria dodatniego wyniku PD-L1 lub TMB-H lub MSI-H/dMMR muszą być leczone PD-1 /PD-L1) Rak wątrobowokomórkowy: progresja choroby lub nawrót po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia; Rak nerkowokomórkowy: progresja choroby lub nawrót po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia;

Faza IIa Faza zwiększania dawki:

Wymagania dotyczące rodzaju nowotworu i biomarkerów tkanki nowotworowej dla każdej kohorty ekspansji włączonej do fazy IIa będą oparte na danych fazy Ib i dyskusji SMC w celu dalszego podejmowania decyzji; 4. ECOG ≤ 1 punkt; 5. oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni; 6. Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l;
4. kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥60 mL/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta);
5. bilirubina całkowita w surowicy (TBil) ≤ 1,5 x ULN, dopuszczając TBil > 1,5 x ULN, ale bilirubina bezpośrednia (DBil) < ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub zespołem GILBERTA; oraz AST i ALT ≤ 2,5 x GGN, dopuszczając AST/ALT ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub zespołem GILBERTA; 7. osoby, które wyrażą zgodę na udział w badaniu i podpiszą formularz świadomej zgody; 8. remisja wszystkich ostrych objawów toksyczności spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową lub zabiegiem chirurgicznym do wyjściowego nasilenia lub stopnia 5.0 ≤ 1 według NCI-CTCAE (z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności uznanych przez badacza za nie stwarzające zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).

Kryteria wyłączenia:

1. znana ciężka alergia na badany lek, lek złożony lub dowolną jego substancję pomocniczą (hydroksypropylobetacyklodekstrynę, argininę, glukozaminę, mannitol);
2. obecny lub wcześniejszy inny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy), jeśli nie jest leczony radykalnie i nie ma przerzutów w ciągu ostatnich 5 lat;
3. objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub bezobjawowe przerzuty do OUN wymagające leczenia steroidami w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub mięczakiem zakaźnym rozprzestrzeniającym się;
4. ostatnia ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia, terapia lekami biologicznymi itp.) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem PM, z zastrzeżeniem: nitrozomoczniki (np. karmustyna, lomustyna itp.) lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku; doustny fluorouracyl, leki drobnocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem znanego leku w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy); miejscowa radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; ostateczne podanie terapii hormonalnej w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; oraz otrzymanie ziołowego lub własnego leku chińskiego ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
5. pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor HDAC;
6. pacjenci leczeni wcześniej eksemestanem nie kwalifikują się do włączenia do kohorty leczenia skojarzonego eksemestanem, ale mogą zostać włączeni, jeśli u pacjenta okres wolny od choroby wynosi > 12 miesięcy po leczeniu uzupełniającym eksemestanem;

7. pacjenci leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1 nie kwalifikują się do włączenia do kohorty otrzymującej leczenie skojarzone tyrilizumabem, chyba że pacjent odniósł wcześniej korzyść po leczeniu w fazie zaawansowanej/fazie z przerzutami*, wówczas włączenie jest dozwolone;

   • Korzyści wynikające z terapii przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1 definiuje się jako spełnienie któregokolwiek z poniższych kryteriów:

     1. Najlepsza skuteczność CR lub PR oceniana za pomocą obrazowania po otrzymaniu terapii przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 samodzielnie lub w skojarzeniu z celowanymi/innymi środkami immunologicznymi;
     2. Leczenie przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 w skojarzeniu z chemioterapią, przy braku obrazowych dowodów na progresję choroby w ciągu ≤ 6 miesięcy leczenia.
8. osoby, u których w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem PM wystąpiła poważna infekcja lub u których w ciągu ostatnich 2 tygodni wystąpiła aktywna infekcja wymagająca doustnej lub dożylnej antybiotykoterapii;
9. otrzymywanie transfuzji krwi, rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny, rekombinowanej ludzkiej interleukiny-11, erytropoetyny i czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
10. rak piersi: pacjentki objawowe, zaawansowane, z rozsiewem do narządów wewnętrznych i u których występuje krótkotrwałe ryzyko powikłań zagrażających życiu (pacjenci z przełomami trzewnymi), pacjenci z zapalnym rakiem piersi;
11. wcześniejsze zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia ≥3 w trakcie immunoterapii nie kwalifikują się do włączenia do kohorty leczonej skojarzonym tyrylizumabem;
12. pacjenci z czynną lub istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną z możliwością nawrotu (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.) nie kwalifikują się do włączenia do kohorty ko-tirilizumabu; dopuszczeni są następujący pacjenci: pacjenci z cukrzycą typu I oraz pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, którzy mogą kwalifikować się do leczenia alternatywnego;
13. Pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo (prednizon > 10 mg/dobę lub jego odpowiednik) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką PM, nie kwalifikują się do włączenia do kohorty leczenia kotyrylizumabem; z wyjątkiem: leczenia kortykosteroidami miejscowymi, do oczu, dostawowymi, donosowymi i wziewnymi oraz krótkotrwałego profilaktycznego stosowania kortykosteroidów, np. stosowanie środków kontrastowych.
14. u pacjenta występuje niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym: (1) zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką PM lub obecność arytmii wymagającej leczenie, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w badaniu przesiewowym; (2) Kardiomiopatia pierwotna (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia restrykcyjna, nieokreślona kardiomiopatia); (3) Objawowa choroba wieńcowa serca w fazie przesiewowej wymagająca leczenia farmakologicznego; (4) Klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTcF w wywiadzie lub średni skorygowany odstęp QT (QTc) >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety) na 3 elektrokardiogramach (EKG) odstępu QTcF w okresie badania przesiewowego (wymagane jest ponowne badanie wymagane i 3 średnie skorygowane wartości są pobierane tylko wtedy, gdy pierwsze EKG sugeruje, że QTc wynosi > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety)). (tylko pierwsze EKG sugerujące QTc > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) wymaga ponownego zbadania i uśrednienia z 3 korekt); wywiad dotyczący zespołu długiego QT lub potwierdzony wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT; przebyta klinicznie istotna arytmia komorowa lub aktualne stosowanie leków antyarytmicznych lub wszczepienie urządzeń defibrylacyjnych w celu leczenia komorowych zaburzeń rytmu; (5) Udar naczyniowo-mózgowy (w tym krwotok mózgowy, zawał mózgu, przejściowy atak niedokrwienny itp.) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką PM; (6) Nieodpowiednia kontrola ciśnienia krwi w okresie przesiewowym (niezależnie od tego, czy przyjmowano leki przeciwnadciśnieniowe, czy nie): skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg; (7) Inne choroby układu krążenia uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia.
15. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą zakłócać działanie leków wydłużających odstęp QTc (np. hipokalcemia <1,0 mmol/l, hipokaliemia <dolna granica normy, hipomagnezemia <0,5 mmol/l), ale dopuszczalne jest ponowne badanie po leczeniu interwencyjnym;
16. śródmiąższowa choroba płuc o dowolnym nasileniu i (lub) poważnie upośledzona czynność płuc w wywiadzie lub obecna lub w przeszłości;
17. obecność trzeciego płynu śródmiąższowego (np. płynu opłucnowego i wodobrzusza), którego nie można opanować drenażem ani innymi sposobami;
18. poważne zabiegi chirurgiczne wymagające znieczulenia ogólnego lub nie wycofane z innych badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką PM; zabiegi chirurgiczne wymagające znieczulenia miejscowego/nadtwardówkowego, po których pacjent nie doszedł do siebie (z wyjątkiem biopsji tkanki) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją;
19. klinicznie istotne aktywne zakażenie następujących chorób, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) i zapalenia wątroby typu C (HCV). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B zdefiniowano jako osoby, które były HBsAg-dodatnie lub HBcAb-dodatnie, a HBV-DNA przekraczało dolną granicę wykrywalności (tj. górną granicę normy wartości w dziale testowym każdego ośrodka badawczego), którzy osiągnęli HBV-DNA negatywne wyniki po leczeniu przeciwwirusowym, które otrzymywały leki przeciwwirusowe przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką leku i które wyraziły chęć kontynuowania leczenia wirusem zapalenia wątroby typu B przez cały czas trwania badania, zostały dopuszczone do badania , a aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C zdefiniowano jako dodatni wynik na obecność przeciwciał HCV i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności (górnej granicy normy). Dodatnie przeciwciała przeciwko krętkom kiły (TP-Ab) i dodatnie miano nieswoistych przeciwciał przeciwko kile (RPR);
20. przebyty niedobór odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub innej nabytej, wrodzonej chorobie niedoboru odporności, lub przebyty przeszczep narządu;
21. udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
22. pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub niemogące zapewnić stosowania antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu poystatem
23. inne poważne ostre lub przewlekłe schorzenia lub zaburzenia psychiczne albo nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub zwiększać ryzyko związane z podaniem badanego leku lub zakłócać wyniki badania, a także inne stany, które w zdaniem badacza, powoduje, że pacjent nie kwalifikuje się do udziału w tym badaniu.