自己免疫疾患患者を対象としたAD-PluReceptorとタファシタマブ-cxixおよびリンパ除去化学療法の第I/II相研究

包含基準:

• 4.1.1 全身性硬化症特有の包含基準

A. SSc の診断は次のように定義されます。

i) 2013 年の米国リウマチ学会 (ACR) およびヨーロッパ対リウマチ連盟 (EULAR) の SSc.46 分類基準を満たしています。 ii) スクリーニング時またはスクリーニング前に力価 1:80 以上で陽性の免疫蛍光による抗核抗体 (ANA)。

B. SSc 疾患活動性 i) 以下の基準を満たすびまん性 SSc:

(1) 罹患期間が5年以下(最初の非レイノー症状の発症から)、かつ(2) スクリーニング時のmRSSが15以上(付録2) ii) HRCTでびまん性または限定的な皮膚SScおよび進行性ILDと診断され、5年以下の参加者。 (1) または (2) のいずれかで定義される期間 (最初の非レイノー症状の発症から)

1. Raghu et al47 によって定義された進行性 ILD (以下のうち 2 つ以上):

   1. 呼吸器症状の悪化
   2. 疾患進行の生理学的証拠 (以下のうち 1 つ以上):

   (i) 追跡調査から 1 年以内に FVC の絶対減少が 5% 以上予測される (ii) 追跡調査から 1 年以内に予測される DLCO (Hb で補正) の絶対減少が 10% 以上 疾患進行の放射線学的証拠 (iii) 増加牽引性気管支拡張症および気管支拡張症の程度または重症度。

   (iv) 牽引性気管支拡張症を伴う新たなスリガラス状混濁 (v) 新たな微細網目 (vi) 網状異常の程度の増大または粗さの増大。 (vii) 新たなまたは増加した蜂の巣 (viii) 葉の体積損失の増加

2. 放射線科医による評価によると、FVC < 80% 予測および中等度から重度の ILD。 C. 少なくとも 3 か月間使用された以下の治療法のうちの少なくとも 1 つに対する反応が不十分である: ミコフェノール酸、シクロホスファミド、リツキシマブ、および/またはトシリズマブ。

4.1.2 SLE 特有の包含基準

1. 成人 SLE の 2019 EULAR/ACR 分類基準に基づく SLE の臨床診断。
2. スクリーニング時のANA力価≧1:80または抗dsDNA抗体陽性。
3. LN被験者のみ：2018年改訂国際腎臓学会/腎病理学会基準48を使用し、クラスVの存在の有無にかかわらず、活動性の生検で証明されたループス腎炎クラスIIIまたはIV。

4. 活動性SLEと診断されました。 LN を持つ被験者または LN を持たない被験者は、以下の基準を満たしていれば適格となります。

   1. LN被験者の場合：コルチコステロイド、MMF/ミコフェノールを含む少なくとも12週間の標準治療による以前または現在の治療にもかかわらず、スクリーニング中の最初の朝の2つの排尿サンプルで尿タンパク質対クレアチニン比（UPCR）が1 mg/mg以上酸（MPA）、CY、カルシニューリン阻害剤、ベリムマブ、および/またはリツキシマブ。
   2. 非腎性SLE対象者：コルチコステロイドを含む標準治療による以前または現在の治療にもかかわらず、スクリーニング中のSLEDAI-2K ≥8および臨床的SLEDAI-2K ≥6（頭痛、脱毛症、粘膜潰瘍、発熱、および器質性脳症候群を除く） 、リツキシマブまたは他のB細胞除去剤、CY、MMF/MPA、アザチオプリン、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド、レフルノミド、ミゾルビン、アニフロルマブ、および/またはベリムマブ。

5. 被験者が現在以下を受信して​​いる場合:

   1. 標準的な免疫抑制療法（MMF/MPA、CY、アザチオプリン、抗マラリア療法、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド、レフルノミド、またはミゾルビンを含む）、治療はスクリーニングの少なくとも12週間前に開始されていなければなりません。安全性または忍容性による用量の減量を除き、スクリーニング前に少なくとも8週間安定した用量を投与すること。
   2. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン阻害剤（直接レニン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含む）の場合、被験者は投与前少なくとも8週間安定した用量を服用している必要があります。ナトリウム-グルコース共輸送体-2 (SGLT2) 阻害剤であるため、被験者はスクリーニング前に少なくとも 8 週間安定した用量を服用している必要があります。
   3. 経口コルチコステロイドに関しては、注入時にプレドニゾン当量0.5 mg/kg未満の用量が必要です。

6. 適切な腎機能は次のように定義されます。

   1. LN 被験者の場合: 推定糸球体濾過速度 ≥45 mL/min/1.73m2 慢性腎臓病と疫学の方程式を使用します。
   2. 非腎性 SLE 患者の場合: 推定糸球体濾過速度 ≥60 mL/min/1.73m2 慢性腎臓病と疫学の方程式を使用する

4.2.3 包含基準: SLE と SSc の両方

1. インフォームド・コンセントを提供できる。
2. 年齢 18 歳以上、65 歳以下。
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1 (付録 1)。

4. 適切な臓器機能 i) 末梢血絶対好中球数 (ANC) ≥ 1 × 109/L。 iii) ヘモグロビン ≥ 8 g/dl。 iv) 血小板輸血支援なしで血小板数 ≥ 50 × 109/L、活動性出血なし。

   vi) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) / アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) および総ビリルビン < 1.5 × ULN (またはギルバート症候群が証明されている直接ビリルビン < 1.5 × ULN)。

   viii) 室内空気の酸素飽和度 (SaO2) ≥ 92%。 ix) 適切な心機能。心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンによって評価された左心室駆出率 (LVEF) ≥ 45% として定義されます。

5. グレード1以下、または以前の治療による非血液毒性のベースライン以下まで回復している。
6. WOCBP の妊娠検査薬が陰性。
7. 子供を産むことができるすべての参加者は、研究期間中および治療終了後最大 3 か月間、効果的な避妊を実践しなければなりません。 女性患者に許容される避妊方法には、ホルモン剤による避妊、子宮内避妊具、殺精子剤を含む隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、または研究期間中の禁欲が含まれる。 参加者が女性で、妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに医師に通知しなければなりません。 この研究中に参加者が妊娠した場合、彼女はこの研究から除外されます。 子供を産むことができる男性は、研究期間中、効果的な避妊をしなければなりません。 男性参加者が研究中に子供を産んだ、または子供を産んだ疑いがある場合は、直ちに医師に通知しなければなりません。 参加者は、治験訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を遵守する意欲と能力があり、インフォームドコンセントに署名する意思があります。

除外基準:

• 4.2 除外基準 4.2.1 SSc 固有の除外基準

  1. 積極的な治療を必要とするSSc関連肺動脈性肺高血圧症（PAH）。
  2. 急速に進行するSSc関連の下部GI（小腸および大腸）の関与（非経口栄養を必要とする）。活動性胃前庭部血管拡張症。
  3. 以前の強皮症腎危機。
  4. 制御不能または急速に進行するILD（FVC < 50; DLCO < 50%）。酸素飽和度 (SaO2) < 92% (静止室内空気);またはインフォームドコンセントに署名してから1年以内に機械的呼吸補助（人工呼吸器）を必要とした人。

4.2.2 SLE 特有の除外基準

以下の基準のいずれかに該当する場合、被験者は研究から除外されます。

1. スクリーニング前の26週間以内、またはCD19+ B細胞の存在を示す臨床検査結果がある場合は12週間以内のリツキシマブまたは他のB細胞除去剤による治療。
2. -スクリーニング前8週間以内のボクロスポリンまたは他のカルシニューリン阻害剤による治療。
3. -スクリーニング前12週間以内のアニフロルマブ、ベリムマブ、または他の生物学的製剤による治療。
4. LN被験者のみ：腎生検における重度の慢性化の証拠。以下の個々の生検特徴のいずれかについて、修正された国立衛生研究所の慢性化指数スコア3+として定義されます：総糸球体硬化症スコア、線維性三日月、尿細管萎縮、または間質性線維症。
5. スクリーニング時の2006年改訂サッポロ国際コンセンサス基準による抗リン脂質抗体症候群の診断49
6. 活動性ループス腎炎以外の生検で証明された腎臓疾患の存在
7. 中等度から重度の慢性肺疾患（喘息を含む）で、中・高用量の吸入コルチコステロイドと他の長時間作用型薬剤の併用が必要、または難治性の喘息、肺機能検査を受けた対象者：努力呼気量（FEV1）/強制呼気量（FEV1）のスパイロメトリー結果気管支拡張薬投与後の肺活量 <0.7 および FEV1 <80% の予測、または一酸化炭素に対する肺の拡散能力の予測結果 <60%。
8. スクリーニング時の収縮性心膜炎、血行動態的に顕著な心嚢液貯留、心筋炎などの活動性の重篤なSLEの心臓症状。

4.2.4 SLE と SSc の両方の除外基準

以下の病状のいずれかに該当する場合、被験者は研究から除外されます。

1. 他の全身性自己免疫疾患（例、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患など）は除外されます。 I型自己免疫性糖尿病、甲状腺自己免疫疾患、セリアック病、二次性シェーグレン症候群の参加者は除外されません。
2. 治験責任医師が判断した、治験実施計画書の遵守を許さない、制御されていない医学的、心理的、家族的、社会学的、または地理的状態。またはプロトコルで要求されている手順に従う意思がない、または従うことができない。
3. 活動性の臨床的に重要な中枢神経系の病変
4. 悪性腫瘍またはリンパ増殖性疾患の既往歴のある方は許可されます: 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部または乳房の上皮内癌。 治癒を目的として治療され、寛解状態にある悪性腫瘍の病歴が 5 年を超えている場合は、PI との協議の後、許可される場合があります。
5. 活動性B型肝炎、活動性C型肝炎、活動性梅毒、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトリンパ球性T細胞ウイルス1型および/または2型（HTLV-1および/またはHTLV-2）
6. スクリーニング時、LD化学療法前72時間以内、またはAD-PluReceptor投与前5日以内に適切な抗感染症治療を受けたにもかかわらず、制御不能または活動性の全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症。
7. スクリーニング前の6か月以内に以下の心血管疾患のいずれかの病歴：ニューヨーク心臓協会が定義するクラスIIIまたはIVの心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病。
8. 過去のCAR T細胞療法、遺伝子組み換えT細胞療法、同時免疫抑制剤（ミコフェノール酸モフェチル、全身性ステロイド、トシリズマブなど）。
9. FLU、CY、またはそれらの代謝産物に対するアナフィラキシーまたは重度の全身反応の病歴。
10. スクリーニング時に医療介入が必要な活動性感染症。
11. 敗血症や日和見感染症などの重篤で制御不能な感染症を含む、重度、進行性、または制御不能な腎疾患、肝臓疾患、血液疾患、胃腸疾患（TPN）、肺疾患、精神疾患、心臓疾患、神経疾患、または脳疾患の現在の症状。
12. 治験責任医師の意見において、被験者を本治験への参加に関して許容できないリスクにさらす可能性がある付随する病状が治験製品の効果や安全性の評価、または治験手順を妨げる可能性がある。
13. 免疫抑制療法を必要とするSLEまたはSSc以外の自己免疫疾患。