Fase I/II-onderzoek naar AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix en lymfodendepleterende chemotherapie bij patiënten met auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

• 4.1.1 Systemische sclerose-specifieke inclusiecriteria

A. Diagnose van SSc als volgt gedefinieerd:

i) Voldoen aan de criteria van de classificatie van de American College of Rheumatology (ACR) en de European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2013 voor SSc.46 ii) Antinucleair antilichaam (ANA) op basis van immunofluorescentie-positief bij titer ≥ 1:80 bij screening of voorafgaand aan screening.

B. SSc-ziekteactiviteit i) Diffuse SSc die aan de volgende criteria voldoet:

(1) Ziekteduur ≤ 5 jaar (vanaf het begin van de eerste niet-Raynaud-manifestatie) EN (2) mRSS ≥ 15 bij screening (bijlage 2) ii) Deelnemers gediagnosticeerd met diffuse of beperkte cutane SSc EN progressieve ILD op HRCT en ≤ 5 jaar duur (vanaf het begin van de eerste niet-Raynaud-manifestatie) gedefinieerd door (1) of (2)

1. Progressieve ILD zoals gedefinieerd door Raghu et al47 (≥ 2 van de volgende):

   1. verergering van luchtwegklachten
   2. fysiologisch bewijs van ziekteprogressie (≥ 1 van de volgende):

   (i) Absolute daling in FVC ≥ 5% voorspeld binnen 1 jaar na follow-up (ii) Absolute daling in DLCO (gecorrigeerd voor Hb) ≥ 10% voorspeld binnen 1 jaar na follow-up radiologisch bewijs van ziekteprogressie (iii) Verhoogd omvang of ernst van tractie-bronchiëctasie en bronchiolectase.

   (iv) Nieuwe matglas-opaciteit met tractie-bronchiëctasie (v) Nieuwe fijne reticulatie (vi) Verhoogde omvang of toegenomen grofheid van reticulaire afwijkingen. (vii) Nieuwe of verhoogde honingraatvorming (viii) Verhoogd lobair volumeverlies

2. FVC < 80% voorspeld en matige tot ernstige ILD, beoordeeld door een radioloog. C. Ontoereikende respons op ten minste 1 van de volgende behandelingen gedurende ten minste 3 maanden: mycofenolaat, cyclofosfamide, rituximab en/of tocilizumab.

4.1.2 SLE-specifieke inclusiecriteria

1. Een klinische diagnose van SLE, gebaseerd op de EULAR/ACR-classificatiecriteria van 2019 voor SLE bij volwassenen.
2. Positieve ANA-titer ≥1:80 of positief anti-dsDNA-antilichaam bij screening.
3. Alleen voor LN-proefpersonen: Actieve, door biopsie bewezen lupus nefritis klasse III of IV, met of zonder de aanwezigheid van klasse V, volgens de criteria van de 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society48.

4. Gediagnosticeerd met actieve SLE. Onderwerpen met LN of zonder LN komen in aanmerking als ze aan de volgende criteria voldoen:

   1. Voor LN-proefpersonen: urine-eiwit-creatinine-ratio (UPCR) ≥ 1 mg/mg op 2 urinemonsters in de eerste ochtend tijdens screening ondanks eerdere of huidige behandeling met standaardbehandeling gedurende ten minste 12 weken, inclusief corticosteroïden, MMF/mycofenol zuur (MPA), CY, calcineurineremmers, belimumab en/of rituximab.
   2. Voor niet-renale SLE-patiënten: SLEDAI-2K ≥8 en klinische SLEDAI-2K ≥6 (exclusief hoofdpijn, alopecia, slijmvlieszweren, koorts en organisch hersensyndroom) tijdens screening ondanks eerdere of huidige behandeling met standaardbehandeling, inclusief corticosteroïden , rituximab of andere B-celafbrekende middelen, CY, MMF/MPA, azathioprine, methotrexaat, 6-mercaptopurine, sirolimus, tacrolimus, thalidomide, leflunomide, mizorbine, anifrolumab en/of belimumab.

5. Als een onderwerp momenteel ontvangt:

   1. Standaard immunosuppressieve therapie (waaronder MMF/MPA, CY, azathioprine, antimalariatherapie, methotrexaat, 6-mercaptopurine, sirolimus, tacrolimus, thalidomide, leflunomide of mizorbine), de therapie moet ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening zijn gestart en op een stabiele dosis gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de screening, behalve dosisverlaging vanwege veiligheid of verdraagbaarheid.
   2. Een renine-angiotensine-aldosteronremmer (waaronder directe renineremmers, angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers, angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) en mineralocorticoïd-receptorblokkers), moet de patiënt gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de behandeling een stabiele dosis gebruiken. screening. Als natriumglucose-cotransporter-2-remmer (SGLT2-remmer) moet de proefpersoon gedurende ten minste 8 weken vóór de screening een stabiele dosis gebruiken.
   3. Voor orale corticosteroïden zijn doses <0,5 mg/kg prednison-equivalent op het moment van de infusie vereist.

6. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als:

   1. Voor LN-proefpersonen: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van ≥45 ml/min/1,73m2 met behulp van de chronische nierziekte-epidemiologische vergelijking.
   2. Voor niet-renale SLE-patiënten: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van ≥60 ml/min/1,73m2 met behulp van de chronische nierziekte-epidemiologische vergelijking

4.2.3 Inclusiecriteria: Voor zowel SLE als SSc

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Leeftijd ≥18 tot ≤65 jaar.
3. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (bijlage 1).

4. Adequate orgaanfunctie i) Absoluut aantal neutrofielen in perifeer bloed (ANC) ≥ 1 × 109/l. iii) Hemoglobine ≥ 8 g/dl. iv) Aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 109/l zonder ondersteuning voor bloedplaatjestransfusie, geen actieve bloeding.

   vi) Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine < 1,5 x ULN (of direct bilirubine < 1,5 x ULN met gedocumenteerd syndroom van Gilbert).

   viii) Zuurstofverzadiging (SaO2) ≥ 92% bij kamerlucht. ix) Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%, zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram (ECHO) of een multigated acquisition (MUGA)-scan.

5. Herstel tot ≤ graad 1 of baseline van eventuele niet-hematologische toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie.
6. Negatieve zwangerschapstest bij WOCBP.
7. Alle deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens hun studie en tot 3 maanden na voltooiing van de therapie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor vrouwelijke patiënten zijn onder meer hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding, gedurende de duur van het onderzoek. Als de deelnemer een vrouw is en zwanger wordt of een zwangerschap vermoedt, moet zij dit onmiddellijk aan haar arts melden. Indien de deelnemer tijdens dit onderzoek zwanger wordt, wordt zij van dit onderzoek verwijderd. Mannen die kinderen kunnen krijgen, moeten tijdens hun studie effectieve anticonceptie gebruiken. Als de mannelijke deelnemer een kind verwekt of vermoedt dat hij tijdens het onderzoek een kind heeft verwekt, moet hij dit onmiddellijk aan zijn arts melden. De deelnemer is bereid en in staat zich te houden aan het schema van het studiebezoek en andere protocolvereisten en is bereid geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• 4.2 Uitsluitingscriteria 4.2.1 SSc-specifieke uitsluitingscriteria

  1. SSc-gerelateerde pulmonale arteriële hypertensie (PAH) die een actieve behandeling vereist.
  2. Snel progressieve SSc-gerelateerde betrokkenheid van de lagere GI (dunne en dikke darm) (waarvoor parenterale voeding nodig is); actieve maag-antrale vasculaire ectasie.
  3. Eerdere sclerodermie-niercrisis.
  4. Ongecontroleerde of snel progressieve ILD (FVC < 50; DLCO < 50%); zuurstofverzadiging (SaO2) < 92% (ruimtelucht in rust); of die binnen 1 jaar na ondertekening van de geïnformeerde toestemming mechanische ademhalingsondersteuning (beademingsapparaat) nodig hebben.

4.2.2 SLE-specifieke uitsluitingscriteria

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Behandeling met rituximab of een ander B-celafbrekend middel binnen 26 weken voorafgaand aan de screening, of binnen 12 weken als er laboratoriumresultaten zijn die wijzen op de aanwezigheid van CD19+ B-cellen.
2. Behandeling met voclosporine of een andere calcineurineremmer binnen 8 weken voorafgaand aan de screening.
3. Behandeling met anifrolumab, belimumab of een ander biologisch middel binnen 12 weken voorafgaand aan de screening.
4. Alleen voor LN-proefpersonen: Bewijs van ernstige chroniciteit bij nierbiopsie, gedefinieerd als een gemodificeerde National Institute of Health chroniciteitsindexscore van 3+ voor een van de volgende individuele biopsiekenmerken: totale glomerulosclerosescore, fibreuze halve manen, tubulaire atrofie of interstitiële fibrose.
5. Een diagnose van antifosfolipide-antilichaamsyndroom volgens de herziene Sapporo International Consensus Criteria uit 2006 op het moment van screening49
6. De aanwezigheid van een door biopsie bewezen nierziekte anders dan actieve lupus nefritis
7. Matige tot ernstige chronische longziekte, waaronder astma waarvoor een gemiddelde of hoge dosis inhalatiecorticosteroïden nodig is of die ongevoelig is voor inhalatiecorticosteroïden in combinatie met andere langer werkende medicijnen. Bij proefpersonen die longfunctietesten hebben ondergaan: spirometrieresultaten van geforceerd expiratoir volume (FEV1)/geforceerd vitale capaciteit <0,7 en FEV1 <80% voorspeld na bronchusverwijders, of diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxideresultaten <60% voorspeld.
8. Actieve, ernstige cardiale manifestaties van SLE, waaronder constrictieve pericarditis, hemodynamisch significante pericardiale effusies en myocarditis op het moment van screening.

4.2.4 Uitsluitingscriteria voor zowel SLE als SSc

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende medische aandoeningen van toepassing is:

1. Andere systemische auto-immuunziekten (bijvoorbeeld multiple sclerose, psoriasis, inflammatoire darmziekten, enz.) zijn uitgesloten. Deelnemers met type I auto-immuun diabetes mellitus, auto-immuunziekte van de schildklier, coeliakie of secundair syndroom van Sjögren zijn niet uitgesloten.
2. Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol niet mogelijk maken, zoals beoordeeld door de onderzoeker; of onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen.
3. Actieve, klinisch significante pathologie van het centrale zenuwstelsel
4. Voorgeschiedenis van maligniteiten of lymfoproliferatieve ziekte, de volgende zijn toegestaan: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst. Een voorgeschiedenis van maligniteit die curatief is behandeld en > 5 jaar in remissie is, kan worden toegestaan ​​na overleg met PI.
5. Actieve hepatitis B, actieve hepatitis C, actieve syfilis, elk menselijk immunodeficiëntievirus (HIV), menselijk lymfocytisch T-celvirus type 1 en/of type 2 (HTLV-1 en/of HTLV-2
6. Ongecontroleerde of actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie ondanks passende anti-infectieuze behandeling bij screening of binnen 72 uur vóór LD-chemotherapie, of 5 dagen vóór toediening van AD-PluReceptor.
7. Voorgeschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening: Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, myocardinfarct, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte.
8. Eerdere CAR T-celtherapie, genetisch gemodificeerde T-celtherapie, gelijktijdige immunosuppressiva, bijv. mycofenolaatmofetil, systemische steroïden, tocilizumab.
9. Voorgeschiedenis van anafylactische of ernstige systemische reactie op griep, CY of een van hun metabolieten.
10. Actieve infectie die medische tussenkomst bij screening vereist.
11. Huidige symptomen van ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale (op TPN), long-, psychiatrische, hart-, neurologische of hersenziekte, waaronder ernstige en ongecontroleerde infecties, zoals sepsis en opportunistische infecties.
12. Bijkomende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zouden kunnen opleveren voor deelname aan dit onderzoek, interfereren met de beoordeling van de effecten of veiligheid van het onderzoeksproduct of met de onderzoeksprocedures.
13. Andere auto-immuunziekte dan SLE of SSc waarvoor immunosuppressieve therapieën nodig zijn.